[發明專利]一種阿格列汀衍生物Ⅰ及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201510361958.8
• 申請日: 2015-06-26
• 公開（公告）號: CN105001197B
• 公開（公告）日: 2017-03-15
• 發明（設計）人: 何慶國;姚軍;吳軍輝;王萌;劉廣慧;左文飛;孫樹玲
• 申請（專利權）人: 石家莊市智同醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;G01N30/02
• 代理公司: 河北東尚律師事務所13124
• 代理人: 李國聰

技術領域

本發明屬于化學醫藥領域，具體涉及了一種阿格列汀衍生物Ⅰ，即(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺，及其制備方法與應用。

背景技術

苯甲酸阿格列汀(Alogliptin?benzoate，化學名為(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫吡啶-1-(2H)-基)甲基]芐腈苯甲酸)，是日本Takeda公司研發的絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，能維持體內胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的水平，促進胰島素的分泌，從而發揮降糖療效。臨床主要用于治療2型糖尿病，耐受性良好。

在進行苯甲酸阿格列汀藥物質量檢測中發現，有一化合物可能作為雜質存在于苯甲酸阿格列汀及其制劑中。醫藥領域經常需要合成分離出高純度的已知雜質化合物，將該化合物作為對照品，用于可能含有該雜質的藥物質量研究和分析檢測中，對于控制藥物的質量十分必要。但是，經查閱相關文獻，未見有上述化合物的記載或報道。

因此，對上述化合物進行結構確證，并實現其制備，是我們目前需要解決的重要課題。

發明內容

在對制備的苯甲酸阿格列汀原料藥和制劑進行質量檢測過程中，申請人發現苯甲酸阿格列汀和制劑中可能含有1個化合物雜質。本發明稱之為阿格列汀衍生物Ⅰ，此后對其進行了分離和結構確證。

本發明所述技術問題是由以下技術方案實現的。

一種阿格列汀衍生物Ⅰ，該阿格列汀衍生物Ⅰ具有如下結構：

上述阿格列汀衍生物Ⅰ，該阿格列汀衍生物Ⅰ以阿格列汀或者阿格列汀鹽為反應原料制備得到。

一種制備上述阿格列汀衍生物Ⅰ的方法，包括如下步驟：

(1)在阿格列汀或者阿格列汀鹽中加入堿性物質，水和有機溶劑，攪拌反應；

(2)反應完成后，醋酸調節pH至8，向反應液中加入二氯甲烷，水洗反應液至中性，濃縮干燥得粗品阿格列汀衍生物Ⅰ。

上述制備阿格列汀衍生物Ⅰ的方法，步驟(1)中，所述阿格列汀或者阿格列汀鹽與堿性物質的重量比為5：1～10；所述堿性物質選自乙醇鈉、乙醇鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀；所述水與有機溶劑的配比為1：0.1～10；所述有機溶劑選自異丙醇、乙醇、甲醇、乙腈、四氫呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜；所述攪拌反應時間為6～15小時。

上述制備阿格列汀衍生物Ⅰ的方法，步驟(2)中，所述二氯甲烷的體積mL與阿格列汀或者阿格列汀鹽的重量mg的配比為10～100：1；所述水洗反應液至中性為再分3次用水洗至水洗液至中性；所述水洗的水的體積mL與阿格列汀或者阿格列汀鹽的重量mg的配比為4～10：1。

優選的，上述制備阿格列汀衍生物Ⅰ的方法，步驟(1)中，所述阿格列汀或者阿格列汀鹽與堿性物質的重量mg比為1：1；所述堿性物質為氫氧化鈉；所述水與有機溶劑的體積mL配比為1：2；所述有機溶劑為異丙醇；所述攪拌反應時間為9小時；步驟(2)中，所述二氯甲烷的體積mL與阿格列汀或者阿格列汀鹽的重量mg的配比為20：1；所述水洗的水的體積mL與阿格列汀或者阿格列汀鹽的重量mg的配比為6：1。

本發明制備的粗品阿格列汀衍生物Ⅰ，其純化方法可以為重結晶、柱層析或者制備液相分離。優選柱層析分離，其流動相為乙酸乙酯和正己烷或石油醚等度(V_乙酸乙酯：V_{正己烷/石油醚}＝1：4)或者梯度(V_乙酸乙酯：V_{正己烷/石油醚}＝1：8→4→2)洗脫，接收產品流分，濃縮至干得產品。一般作為對照品的樣品都純度較高，經過研究表明，本發明可得到純度98％以上的阿格列汀衍生物Ⅰ，符合用于質量研究的要求，可用于藥品質量控制中的雜質對照品。

本發明進一步提供上述阿格列汀衍生物Ⅰ在用于苯甲酸阿格列汀及其制劑的質量控制中應用。

上述阿格列汀衍生物Ⅰ在用于苯甲酸阿格列汀及其制劑的質量控制中應用，其特征在于，應用于苯甲酸阿格列汀的HPLC檢測中，其檢測方法如下：

HPLC檢測條件：以氰基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相A：0.5％醋酸銨緩沖液-乙腈＝1900-100，流動相B：0.5％醋酸銨緩沖液-乙腈＝100-1900，梯度洗脫，檢測波長278nm，流速1.0mL/min，理論塔板數按阿格列汀計算應不低于1800，所述0.5％醋酸銨緩沖液用冰醋酸調pH至4.6；