[發明專利]一種7-氯-5-苯基-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物的改進制備方法

在審

• 申請號: 201510360445.5
• 申請日: 2015-06-26
• 公開（公告）號: CN104961692A
• 公開（公告）日: 2015-10-07
• 發明（設計）人: 馮旋;付林;廖俊;曾建華;劉玉亭
• 申請（專利權）人: 華中藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D243/26
• 分類號: C07D243/26
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥化工技術領域，涉及一種7-氯-5-苯基-1,?3-二氫-2H-1,?4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物的改進制備方法。

背景技術

7-氯-5-苯基-1,?3-二氫-2H-1,?4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物，CAS號：963-39-3，中文別名：地莫西泮；去甲氧安定；氧安定；氧去甲安定；氯氮卓雜質A等。其結構式為：

7-氯-5-苯基-1,?3-二氫-2H-1,?4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物是制備安寧、舒寧（去甲羥安定）的重要中間體，應用非常廣泛。它是中國藥典CP2010中指定的氯氮卓雜質Ⅱ，同時也是美國藥典USP36、歐洲藥典EP8.0、英國藥典BP2013中指定的氯氮卓雜質A和鹽酸氯氮卓雜質A。

目前常用的制備方法是：以2-氨基-5-氯二苯甲酮為原料，與鹽酸羥胺肟化得2-氨基-5-氯二苯甲酮肟；與氯乙酰氯反應，得到2-氯乙酰氨基-5-氯二苯甲酮肟；在乙酸中關環得到6-氯-2-氯甲基-4-苯基喹唑啉-3-氧化物；最后在氫氧化鈉作用下擴環制得7-氯-5-苯基-1,?3-二氫-2H-1,?4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物。反應步驟長，后處理操作繁瑣，反應總收率較低。其合成路線如下：

文獻【Journal?of?Organic?Chemistry,?1961,?26,?4936-4941】中報道了下面的制備方法：

以7-氯-5-苯基-1,?3-二氫-2H-1,?4-苯并二氮雜卓-2-酮為起始原料，在乙酸中，用2.5當量的雙氧水氧化，80℃反應10小時，室溫攪拌反應36小時，加冰水淬滅，二氯甲烷萃取，鹽酸洗滌，最后用二氯甲烷、乙醚和石油醚精制得到7-氯-5-苯基-1,?3-二氫-2H-1,?4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物。工藝過程中產生大量廢水，需要使用多種溶劑，后處理操作繁瑣，反應時間超過46小時，反應收率僅有19%。

因此，研究7-氯-5-苯基-1,?3-二氫-2H-1,?4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物的改進制備方法，優化合成工藝，減少雙氧水的用量，減少副反應的發生，提高反應的轉化率和選擇性，提高質量和收率，降低成本，具有重要的意義。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種7-氯-5-苯基-1,?3-二氫-2H-1,?4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物的改進制備方法。與現有的制備方法比較，本方法具有制備方法簡便，反應條件溫和，收率高；產物易于分離純化，可以得到純度較高的終產物，環境污染小，適于工業化生產等優點。

為達上述目的，本發明提供以下技術方案：

一種7-氯-5-苯基-1,?3-二氫-2H-1,?4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物的改進制備方法，所述的7-氯-5-苯基-1,?3-二氫-2H-1,?4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物是式（Ⅰ）標示的化合物，化學結構式如下：

。

一種7-氯-5-苯基-1,?3-二氫-2H-1,?4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物的改進制備方法，式（Ⅰ）標示的7-氯-5-苯基-1,?3-二氫-2H-1,?4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物的制備方法，包括如下步驟：7-氯-5-苯基-1,?3-二氫-2H-1,?4-苯并二氮雜卓-2-酮（Ⅱ）在乙酸中，二水鎢酸鈉催化劑作用下，與30%雙氧水發生氧化反應，得到7-氯-5-苯基-1,?3-二氫-2H-1,?4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物（Ⅰ），反應方程式如下：

。

一種7-氯-5-苯基-1,?3-二氫-2H-1,?4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物的改進制備方法，式（Ⅱ）氧化制備式（Ⅰ）的反應中，所述的二水鎢酸鈉與式（Ⅱ）的重量用量的比例為0.01～0.12。

一種7-氯-5-苯基-1,?3-二氫-2H-1,?4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物的改進制備方法，式（Ⅱ）氧化制備式（Ⅰ）的反應中，所述的30%雙氧水與式（Ⅱ）的重量用量的比例為0.42：1～0.84：1。

一種7-氯-5-苯基-1,?3-二氫-2H-1,?4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物的改進制備方法，式（Ⅱ）氧化制備式（Ⅰ）的反應中，所述的乙酸的體積用量與式（Ⅱ）重量用量的比例為3：1～7：1。