[發明專利]一種2-氨基阿糖腺苷的制備方法

有效

• 申請號: 201510355848.0
• 申請日: 2015-06-25
• 公開（公告）號: CN105237602B
• 公開（公告）日: 2018-05-18
• 發明（設計）人: 夏然;李麗;孟慶樂;孫莉萍
• 申請（專利權）人: 新鄉學院
• 主分類號: C07H19/19
• 分類號: C07H19/19;C07H1/00
• 代理公司: 北京漢昊知識產權代理事務所(普通合伙) 11370
• 代理人: 馮譜

本發明公開了2?氨基阿糖腺苷的合成新方法。該方法以阿糖腺苷為原料，經過全苯甲酰基化反應、硝基化反應和氨解反應等3步反應，以61％的總收率得到目標產物。該方法第一個優點是所制備的2?氨基阿糖腺苷全部是β構型，避免了傳統方法當中異構體分離的繁瑣步驟。第二個優點是所用原料廉價易得，其他試劑均為常見的化工原料，來源廣泛。第三個優點是步驟少，操作簡便，全程不需要柱層析分離，易于工業化和擴大生產。

技術領域

本發明屬于化學與醫藥化學領域，更具體涉及一種2-氨基阿糖腺苷的制備方法。

技術背景

2-氨基阿糖腺苷是抗白血病藥物阿糖腺苷(vidarabine)和氟達拉濱(fludarabine)的類似物，其結構上的差別僅僅在嘌呤環的2位。它們的結構如下式：

2-氨基阿糖腺苷對于含脫氧核酸的單純皰疹病毒(HSV)2型及牛痘病毒具有很高的抗病毒活性。同時，2-氨基阿糖腺苷還可以作為合成中間體，用于合成抗病毒藥物氟達拉濱、奈拉濱等。2-氨基阿糖腺苷對于醫藥研究、生物研究和藥物合成研究具有重要的意義，國內外需求越來越大。

國內外見于文獻的合成方法主要有以下幾種：

1、Montgomery等報道，以乙酰基保護的2,6-二氨基嘌呤和1-氯-2,3,5-三-O-芐基阿拉伯糖為原料，在催化劑催化下縮合，繼而在Pd/H2體系中脫除芐基，經過異構體分離，得到目標產物。這個方法不僅增加了異構體分離步驟，而且所用到的1-氯-2,3,5-三-O-芐基阿拉伯糖的合成比較困難，需從阿拉伯糖開始，經過6步反應得到，且性質不穩定，難以儲存。

J.A.Montgomery,US Patent,4210745,1980.

R.Barker and H.G.Fletcher Jr.J.Org.Chem.1961,26,4605-4609.

2、Krenitsky報道了酶催化的、以2,6-二氨基嘌呤和阿糖尿苷為原料的方法，時間需要3天。

T.A.Krenitsky,G.W.Koszalka,J.V.Tuttle,J.L.Rideout and G.B.Elion,Carbohydrate Res.1981,97,139-146.

3、Robins等以3',5'-硅醚保護-2'-羰基核苷為原料，在硼氫化鈉還原下，得到目標產物。缺點是保護試劑1,3-二氯-1,1,3,3-四異丙基二硅烷價格昂貴。

F.Hansske,D.Madej and M.J.Robins,Tetrahedron 1984,40,125-135.

4、Muraoka等以2-氨基腺苷為原料，經過9步和1.8％的總收率得到目標產物。

M.Muraoka,Chem.Pharm.Bull.1981,29,3449-3454.

M.Muraoka,J.Iwahara and M.Kaneko,Chem.Pharm.Bull.1986,34,2609-2613.

由以上可知，文獻報道的2-氨基阿糖腺苷的合成方法存在的問題為：(1)縮合法會生成不需要的α異構體，分離困難，收率降低；(2)路線長，反應時間長，原料價格高，用到金屬Pd，污染環境，產品中易殘留。因此如何提供一種采用廉價原料和易操作的路線合成2-氨基阿糖腺苷，是本領域技術人員亟待解決的技術難點。

發明內容