[發明專利]醋酸艾司利卡西平及其應用方法

在審

• 申請號: 201510349628.7
• 申請日: 2005-05-06
• 公開（公告）號: CN105193822A
• 公開（公告）日: 2015-12-30
• 發明（設計）人: P·M·維埃拉阿勞若蘇亞雷斯達席爾瓦;J·L·德阿爾梅達
• 申請（專利權）人: 坡特拉有限公司
• 主分類號: A61K31/55
• 分類號: A61K31/55;A61P25/08;A61K31/7048;A61K31/19;A61K31/53
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 左路

本申請是申請日為2005年5月6日的第200580050978.8號發明名稱為“醋酸艾司利卡西平及其應用方法”的中國專利申請的分案申請。

技術領域

本發明公開涉及使用醋酸艾司利卡西平(Eslicarbazepineacetate)的藥物組合物和治療方法。

背景技術

通常用卡馬西平治療癲癇、疼痛病癥如三叉神經痛、和情感性腦功能障礙如雙相型障礙。然而，用卡馬西平治療可能由于產生毒性代謝物而導致嚴重的副作用。開發了奧卡西平來減少那些副作用的嚴重性，但奧卡西平具有大大降低的效力。參見例如Almeida,L.&Soares-da-Silva,P.,Safety,Tolerability,andPharmacokineticProfileofBIA2-093,aNovelPutativeAntiepileptic,inaRisingMultiple-DoseStudyinYoungHealthyHumans,J.Clin.Pharmacol.,44,906-918(2004)(本文中稱為“AlmeidaI”)。

因此，需要具有高效和低副作用發生率的藥物組合物和方法來治療各種病癥或疾病如癲癇、三叉神經痛和情感性腦功能障礙。

發明內容

醋酸艾司利卡西平，即(S)-(-)-10-乙酰氧基-10,11-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺(“BIA2-093”)是目前正在開發的新藥，它可用于治療各種病癥例如癲癇和情感性腦功能障礙，以及退行性和缺血后疾病中的疼痛病癥和神經功能交替(nervousfunctionalternations)。盡管化學上與卡馬西平和奧卡西平有關，但醋酸艾司利卡西平被認為可避免產生某些毒性代謝物(例如環氧化物)，并可避免不必要地產生代謝物和結合物的對映異構體或非對映異構體，而不會損失藥理活性。參見Benes等，AnticonvulsantandSodiumChannel-BlockingPropertiesofNovel10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamideDerivatives,J.Med.Chem.,42,2582-2587(1999)。

和卡馬西平和奧卡西平一樣，醋酸艾司利卡西平被認為是電壓門控鈉通道(VGSC)阻斷劑，它可與失活狀態的鈉通道的2位點競爭性地相互作用。對于該狀態的通道的親和力類似于卡馬西平的親和力，而對通道的靜息狀態的親和力比卡馬西平的親和力低約3倍。這種特性可能表明醋酸艾司利卡西平對迅速放電的神經元的抑制選擇性比對那些具有正常活性的神經元強。參見Bonifacio等，InteractionoftheNovelAnticonvulsant,BIA2-093,withVoltageGatedSodiumChannels:ComparisonwithCarbamazepine,Epilepsia,42,600-608(2001)。

在來自大鼠、狗、猴和人的肝微粒體內，根據手性分析評價醋酸艾司利卡西平的代謝曲線，發現得到了利卡西平的S(+)對映異構體，即(S)-(+)-10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺(也稱為“艾司利卡西平”)，而不是利卡西平的R(-)形式，即(R)-(-)-10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜-5-甲酰胺(也稱為“R-利卡西平”)。

人體研究顯示，在口服給藥后，醋酸艾司利卡西平似乎迅速大量地代謝成活性代謝物艾司利卡西平，少量代謝為R-利卡西平。參見Silveira等,BIA2-093PharmacokineticsinHealthyElderlySubjects,Epilepsia,45(suppl.3),157(2004)。例如，已經系統地發現母體藥物(醋酸艾司利卡西平)的血漿濃度低于測定的定量限(LOQ，10ng/mL)。參見AlmeidaI；Almeida,L.&Soares-da-Silva,P.,Safety,TolerabilityandPharmacokineticProfileofBIA2-093,aNovelPutativeAntiepilepticAgent,duringFirstAdministrationtoHuman,DrugsR&D,4,269-284(2003)(本文中稱為“AlmeidaII”)。當使用非手性方法時，測定不能區別艾司利卡西平和R-對映異構體，因此將混合物報告為“BIA2-005”或“外消旋利卡西平”。