[發明專利]一種重組水蛭素滴眼液及其制備方法

在審

• 申請號: 201510345194.3
• 申請日: 2015-06-23
• 公開（公告）號: CN104906037A
• 公開（公告）日: 2015-09-16
• 發明（設計）人: 謝海林
• 申請（專利權）人: 廣西復鑫益生物科技有限公司平南分公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K38/58;A61K47/36;A61K47/16;A61P27/12
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 周晟

技術領域

本發明屬于制藥領域，具體為一種重組水蛭素滴眼液及其制備方法。

背景技術

水蛭素是一類最初從醫用水蛭唾液腺中分離得到的由65～66個氨基酸組成的多肽物質，主要有HV1、HV2、HV3三種同源性很高的異構體(Hirudin?variant)。水蛭素可以通過直接抑制凝血酶的活性而有效地抑制動脈、靜脈血栓的形成及彌散性血管內凝血(DIC)，因此，水蛭素在預防和治療深度靜脈血栓、冠狀動脈血栓、以及心絞痛等疾病方面具有極高的應用價值。

目前，國外已有兩個重組水蛭素產品批準上市：1.Desirudin(商品名：Revasc，瑞士Novartis?產品)；2.Lepirudin(商品名：Refludan，英國Pharmion及美國BerlexLaboratories產品)。兩者結構上僅在N-?端存在微小差異，Desirudin為Val1-Val2，而Lepirudin為Leu1-Tyr2。Desirudin用于手術時深度靜脈血栓(DVT)?的預防與治療，Lepirudin用于肝素誘導的血小板減少性疾病病人的抗凝治療。此外，水蛭素在防治不穩定性心絞痛、彌散性血管內凝血、腦凝血、血栓靜脈炎及冠狀動脈血栓等方面都具有巨大的潛在臨床應用價值。

吳梧桐等(中國發明專利，專利號：03132224.7)藥理試驗證明重組水蛭素對D-半乳糖及亞硒酸鈉誘導的白內障均具有顯著防治效果，其發明的重組水蛭素滴眼液，采用殼聚糖為增稠劑，主要用于治療白內障。然而，殼聚糖大分子具有活潑的羥基和氨基，在一定的條件下，容易發生水解、烷基化、酰基化、羧甲基化、磺化、硝化、鹵化、氧化、還原、縮合和絡合等化學反應，并生成各種性質不確定的殼聚糖衍生物。

增稠劑大多數以物理增稠的原理來提高藥物的生物利用度，且必須達到一定濃度才可起作用。但是，物理增稠發揮的增效作用比較有限，當粘度達到一定值時，藥效就不會隨著粘度的增大而增加。這類增稠劑常用的有：泊洛沙姆、卡波姆、羥丙甲纖維素等。此外，在這些增稠劑中，有些是牛頓流體，眨眼時會有疼痛感，且對pH?和/?或溫度敏感，另外一些還有較多的配伍禁忌。例如，泊洛沙姆溫度敏感性凝膠，雖然在25℃以上可由液相轉變為半固體，但當回到低溫時，半固體凝膠卻很難回到液體狀態，因此用于大生產其工藝難以控制。另外，卡波姆凝膠由于鹽類電解質可使其粘性下降，堿土金屬離子以及陽離子聚合物等也可與之結合成不溶性的鹽，強酸也可以使其失去粘性，因此，卡波姆有較多的配伍禁忌。羥丙甲纖維素等纖維素衍生物、聚乙烯醇以及聚乙烯吡咯烷酮等作為滴眼液的增稠劑，其缺點主要是它們屬于牛頓流體，粘度隨濃度的增大而提高但不受切變力(如眨眼時的切變力)的影響，有時為了產生明顯的增稠作用，必須添加其至一定濃度，然而當粘度達到一定的程度時，會使眼瞼不易眨動且對敏感的眼組織產生刺激，令使用者難以耐受。

發明內容

本發明的目的在于提供一種重組水蛭素滴眼液及其制備方法，該滴眼液一方面可以使重組水蛭素長時間滯留病灶區，又不會對敏感的眼組織產生刺激作用，同時還可以保證重組水蛭素滴眼液的儲存穩定性。

為實現上述目的，本發明的技術方案如下：

本發明的可防治白內障的重組水蛭素滴眼液，以重組水蛭素為有效成分，透明質酸鈉為增稠劑，還含有等滲調節劑、金屬絡合劑、防腐劑以及藥學上可接受的載體；滴眼液中透明質酸鈉、重組水蛭素、等滲調節劑、金屬絡合物和防腐劑的質量比為10:2:15.27:50:3。

優選的，所述的等滲調節劑選自氯化鈉、硼酸鹽緩沖液或者磷酸鹽緩沖液中的一種或幾種。

優選的，所述的緩沖溶液的pH值為7.4。

優選的，所述的金屬絡合劑為乙二胺四乙酸二鈉。

優選的，所述的防腐劑為對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯扎溴銨或硫柳汞中的一種或幾種。

進一步，所述的藥學上可接受的載體是注射用水。

本發明還提供一種可防治白內障的滴眼液的制備方法為：將透明質酸鈉、等滲調節劑、金屬絡合劑和防腐劑溶解于藥學上可接受的載體制成滴眼液空白基質，然后將重組水蛭素溶解于該滴眼液空白基質中，混勻、過濾、除菌分裝，制得重組水蛭素滴眼液。