[發(fā)明專利]雙氯芬酸衍生物的合成工藝

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510342746.5
• 申請(qǐng)日: 2015-06-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105037242A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-11-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曾垂宇;管海英;崔萬(wàn)勝
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海新亞藥業(yè)有限公司;上海新亞藥業(yè)閔行有限公司
• 主分類號(hào): C07D209/34
• 分類號(hào): C07D209/34
• 代理公司: 上海衡方知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31234
• 代理人: 卞孜真;王先恒

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及雙氯芬酸衍生物-1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮的合成工藝。

背景技術(shù)

雙氯芬酸為新型非甾體消炎藥，同時(shí)也是非激素類、非抗菌性的消炎藥。目前國(guó)內(nèi)外臨床上應(yīng)用最多的是雙氯芬酸的鈉鹽，但雙氯芬酸鈉對(duì)眼、胃黏膜等有一定的刺激性，用后使眼部產(chǎn)生灼燒疼痛感，不易為患者所接受。為了減低使用雙氯芬酸的不良反應(yīng)，國(guó)外有研究人員將雙氯芬酸制成的一些無(wú)機(jī)鹽及有機(jī)鹽類；但由于無(wú)機(jī)鹽水溶性很小，不適宜做成液體形式的藥物；而有機(jī)鹽類有致癌成分，所以效果均不理想。

ManChinChung等在前人工作的基礎(chǔ)上為了克服上述的不足，開(kāi)發(fā)一種穩(wěn)定性強(qiáng)、水溶性大、并能制成不同劑型的藥物，因此對(duì)雙氯芬酸的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)，合成了雙氯芬酸的衍生物1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮[也可稱為1-(2，6-二氯苯基)-二氫吲哚-2-酮]，該物質(zhì)有一定的抗炎止痛作用，且與雙氯芬酸相比，能大大降低胃毒性。

同時(shí)，1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮，也是合成雙氯芬酸中產(chǎn)生的雜質(zhì)之一，對(duì)該雜質(zhì)的限量進(jìn)行控制，可以提高雙氯芬酸藥品的質(zhì)量。

1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮的合成方法主要涉及：以雙氯芬酸為原料，在一定縮合條件下形成分子內(nèi)酰胺得到?？s合條件是形成分子內(nèi)酰胺的關(guān)鍵。文獻(xiàn)報(bào)道的縮合條件有兩種：

第一種參考文獻(xiàn)ManChinChung.Synthesis,exVivoandinVitroHydrolysisStudyofanIndolineDerivativeDesignedasanAnti-InflammatorywithReducedGastricUlcerationProperties.Molecules2009,14,3187-3197：以雙氯芬酸為原料，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(縮寫為EDC)為偶聯(lián)試劑，在室溫下反應(yīng)，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，再用水稀釋，除去溶劑得到1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮。其反應(yīng)式見(jiàn)下式：

第二種參考專利文獻(xiàn)WO2009016118A1：以雙氯芬酸鈉為原料，先加入濃鹽酸，抽濾，真空干燥后得到固體，再以四氫呋喃為溶劑，加入三乙胺和碳二亞胺化合物EDC，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，再經(jīng)過(guò)乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，柱層析得到1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮。其反應(yīng)式見(jiàn)下式：

現(xiàn)有技術(shù)中都需要使用碳二亞胺化合物-1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(或?yàn)镋DC)，但是因?yàn)槭袌?chǎng)上EDC的價(jià)格較為昂貴，并且EDC容易吸潮、需低溫保存，從而增加了以上兩種工藝的合成成本。另一方面，以上兩種工藝操作都較復(fù)雜，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)，使用第二種工藝制備1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮，產(chǎn)率不到50％。因此，本發(fā)明擬提供了一種新的1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮的合成工藝，操作簡(jiǎn)單，降低成本，產(chǎn)率較高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是解決上述現(xiàn)有工藝制備雙氯芬酸衍生物-1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮存在的缺陷，提供了一種新的能適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)且對(duì)環(huán)境友好，操作簡(jiǎn)單、安全的合成工藝。

本發(fā)明以雙氯芬酸為原料，加入N,N'-二環(huán)己基碳酰亞胺(縮寫為DCC)進(jìn)行反應(yīng)，制得1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮粗品，然后經(jīng)過(guò)精制步驟，制得產(chǎn)物1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮，反應(yīng)式見(jiàn)下式：

一種雙氯芬酸衍生物-1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮的合成工藝，包括如下步驟：

(1)反應(yīng)步驟：以雙氯芬酸為原料，加入有機(jī)混合溶劑，使之完全溶解，加N,N'-二環(huán)己基碳酰亞胺(縮寫為DCC)在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，攪拌反應(yīng)2-3小時(shí)，得到包含1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮粗品的反應(yīng)液；

(2)析晶處理步驟：過(guò)濾除去上述步驟(1)得到的反應(yīng)液中的固體雜質(zhì)，濾液濃縮得濃縮物，該濃縮物加入有機(jī)溶劑析晶，分離得到產(chǎn)品1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚酮。

在上述合成工藝中，優(yōu)選的實(shí)施方式是：所述反應(yīng)步驟(1)中，雙氯芬酸與N,N'-二環(huán)己基碳酰亞胺的摩爾比為1:(1.2-2.8)。

在上述合成工藝中，優(yōu)選的實(shí)施方式是：所述反應(yīng)步驟(1)中，反應(yīng)用的有機(jī)混合溶劑優(yōu)選為乙酸乙酯與二氯甲烷的混合物或乙酸乙酯與三氯甲烷的混合物；更優(yōu)選混合比例為乙酸乙酯：二氯甲烷體積比＝1:(0.5-2)或混合比例為乙酸乙酯：三氯甲烷體積比＝1:(0.5-1.5)的混合物。