[發明專利]一種利伐沙班的有關物質F、G的合成方法

有效

• 申請號: 201510341526.0
• 申請日: 2015-06-19
• 公開（公告）號: CN104892593B
• 公開（公告）日: 2018-02-06
• 發明（設計）人: 馮汝潔;施涯鄰;吳毅武;貝榮丙;陳海龍
• 申請（專利權）人: 汕頭經濟特區鮀濱制藥廠
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 廣州市紅荔專利代理有限公司44214
• 代理人: 張文

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，涉及利伐沙班有關物質F、G一種新的合成方法。

背景技術

血栓性疾病是一類嚴重危害人類健康的疾病，可累及全身多個器官及系統，其發病率、致殘率和死亡率都很高?？鼓委熞恢笔茄ㄐ约膊尵燃邦A防的核心。Xa是一種絲氨酸蛋白酶，位于內源性凝血途徑和外源性凝血途徑的交匯處，在凝血級聯反應中起重要作用，它通過裂解凝血酶原最終調節凝血酶的生成,因此抑制Xa能夠產生高效的抗凝血作用。

利伐沙班(rivaroxaban，1，式1)，化學名為5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，是由拜耳和強生公司聯合開發的首個口服Xa因子直接抑制劑，臨床主要用于預防髖關節或膝關節置換術患者的靜脈血栓，2008年在加拿大和歐盟上市，2009年在中國上市。

專利US7351823，報道其工藝合成路線如下，以4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(2)為原料，與(S)-2-(2-環氧乙烷基甲基)-1H-異吲哚-1,3-二酮(3)在乙醇水混合溶劑中回流，得(R)-2-(2-羥基-3-{[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-異吲哚-1,3-二酮(4)；化合物(4)在催化量的DMAP作用下，用CDI縮合得到(S)-2-({2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-異吲哚-1,3-二酮(5)；化合物(5)于甲胺水溶液下脫去鄰苯二甲?；?，得到(S)-5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-甲酰胺(6)；化合物(6)與5-氯噻吩-2-甲酰氯反應，以三乙胺作縛酸劑得到利伐沙班(rivaroxaban)。

2014年，蔡正艷[1]等，報道了利伐沙班的8個可能存在的雜質，并對其合成進行了研究。專利WO2012035057也闡述了利伐沙班的2個可能存在的雜質合成方法。但本發明專利在對專利工藝路線進行實驗研究的基礎上，結合利伐沙班的質量標準，發現蔡正艷及專利WO2012035057所報道中缺少已知存在的部分雜質，且雜質合成方法較繁瑣。于是本發明專利通過雜質富集、破壞性實驗、柱層析、HPLC與結構確證等手段，確定了5個可能存在的有關物質(表1,利伐沙班有關物質的代碼及結構)。

表1,利伐沙班有關物質的代碼及結構

參考文獻：

[1].蔡正艷，溫穎玲.利伐沙班有關物質的合成及結構確證[J].中國醫藥工業雜志，2014,45(4),303-308。

發明內容

本發明提出一種利伐沙班的有關物質合成方法，對有關物質A、B、E的合成方法進行了優化，對有關物質F與有關物質G的合成方法篩選了多條路線的基礎上，確定了本專利涉及的合成路線對制備方法進行優化。

為了實現上述技術方案，本發明提供一種利伐沙班的有關物質F合成的方法，物質F的合成線路如下：

。其中，有關物質F的合成步驟如下：

步驟1，將叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯6-12份及(S)-2-(2-環氧乙烷基甲基)-1H-異吲哚-1,3-二酮8-17份溶解于150-230份異丙醇中；緩慢升溫回流反應4-9小時，并通過TLC監測反應完全后，降至室溫；將析出的固體抽濾、干燥得到化合物3；

步驟2，依次將8-12份化合物3、DMF35-50份、二羰基咪唑(CDI)7-9份，催化劑量DMAP加入到反應瓶中；升溫至80-110℃攪拌反應，TLC監測反應進程，反應完全后，向反應體系中加入水100-120份，攪拌過濾，干燥得化合物4；

步驟3，將10-14份化合物4溶解于50-70份無水乙醇中，攪拌下加入2.9-3.2份水合肼，升溫回流反應2-3小時，TLC監測反應進程反應完全后，過濾除去固體，乙醇層濃縮，經硅膠柱層析分離得化合物5；

步驟4，將7-8份化合物5溶解于60-90份二氯甲烷中，加入干燥的三乙胺3-4份攪拌，氬氣保護下降至0-2℃，緩慢滴加3-3.5份5-氯-2酰氯噻吩；滴完后于0℃攪拌反應10-12小時，TLC監測反應進程，反應完全后，2N鹽酸30～50份洗滌反應液兩次，有機層無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，經過柱層析，得到化合物6；