[發(fā)明專利]一種利伐沙班的有關(guān)物質(zhì)F、G的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510341526.0
• 申請日: 2015-06-19
• 公開（公告）號: CN104892593B
• 公開（公告）日: 2018-02-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馮汝潔;施涯鄰;吳毅武;貝榮丙;陳海龍
• 申請（專利權(quán)）人: 汕頭經(jīng)濟特區(qū)鮀濱制藥廠
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 廣州市紅荔專利代理有限公司44214
• 代理人: 張文

1.一種利伐沙班的有關(guān)物質(zhì)F合成的方法，其特征在于，物質(zhì)F的合成線路如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的有關(guān)物質(zhì)F的合成方法，單位重量份，其特征在于，包括如下步驟：

步驟1，將叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯6-12份及(S)-2-(2-環(huán)氧乙烷基甲基)-1H-異吲哚-1,3-二酮8-17份溶解于150-230份異丙醇中；緩慢升溫回流反應4-9小時，并通過TLC監(jiān)測反應完全后，降至室溫；將析出的固體抽濾、干燥得到化合物3；

步驟2，依次將8-12份化合物3、DMF35-50份、二羰基咪唑(CDI)7-9份，催化劑量DMAP加入到反應瓶中；升溫至80-110℃攪拌反應，TLC監(jiān)測反應進程，反應完全后，向反應體系中加入水100-120份，攪拌過濾，干燥得化合物4；

步驟3，將10-14份化合物4溶解于50-70份無水乙醇中，攪拌下加入2.9-3.2份水合肼，升溫回流反應2-3小時，TLC監(jiān)測反應進程反應完全后，過濾除去固體，乙醇層濃縮，經(jīng)硅膠柱層析分離得化合物5；

步驟4，將7-8份化合物5溶解于60-90份二氯甲烷中，加入干燥的三乙胺3-4份攪拌，氬氣保護下降至0-2℃，緩慢滴加3-3.5份5-氯-2酰氯噻吩；滴完后于0℃攪拌反應10-12小時，TLC監(jiān)測反應進程，反應完全后，2N鹽酸30-50份洗滌反應液兩次，有機層無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，經(jīng)過柱層析，得到化合物6；

步驟5、將7-10份化合物6溶于100-120份二氯甲烷中；室溫下加入10-13份氯化氫的乙醇溶液，攪拌反應3-6小時；反應完全后，減壓蒸干溶劑，殘余物加入100-120份乙酸乙酯溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次，每次40-50份，有機層無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，經(jīng)過柱層析，得到化合物7；

步驟6，將5-6份化合物7，20-30份三乙胺，氯乙氧基乙酸乙酯25-30份密封于封管中；升溫至110-115℃，攪拌反應22-24小時；反應完全后，攪拌下緩慢滴入300-400份水析出固體，攪拌過濾；濾餅過柱純化，得到化合物8；

步驟7，將5-7份化合物8溶解于60-80份干燥的二氯甲烷中，加入三乙胺15-18份，氬氣保護攪拌、冷卻至0℃；緩慢滴加5-氯-2酰氯噻吩2.5-3.5份，滴完后于0℃攪拌反應10-12小時，TLC監(jiān)測反應進程，反應完全后，2N稀鹽酸洗滌反應液兩次，飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，經(jīng)過過柱，得到化合物9；

步驟8，將化合物9密封于90-120份甲胺的甲醇溶液封管中，室溫攪拌反應24小時，反應完全后，旋干溶劑，過柱純化；得到有關(guān)物質(zhì)F。

3.一種利伐沙班的有關(guān)物質(zhì)G的方法，其特征在于,采用權(quán)利要求2中的方法制備得化合物9，然后按照如下合成線路合成物質(zhì)G：