[發明專利]托吡司他的制備方法

有效

• 申請號: 201510341212.0
• 申請日: 2015-06-18
• 公開（公告）號: CN104945383B
• 公開（公告）日: 2017-12-08
• 發明（設計）人: 孫濱;伊茂聰;張寧;馬慶雙;王曉光
• 申請（專利權）人: 山東金城醫藥化工股份有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司37212
• 代理人: 耿霞

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種托吡司他的制備方法。

背景技術

4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈，中文名：托吡司他，英文名：Topiroxostat，商品名：TOPILORIC，是一種非嘌呤類黃嘌呤氧化還原酶選擇性抑制劑，用于治療痛風、高尿酸血癥。由日本富士藥品株式會社及三和化學研究所共同研發，2012年6月向日本厚生勞動省提交上市申請，2013年6月28日，托吡司他片獲得批準。

4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈(Topiroxostat)的化學結構如下：

托吡司他已經公開報道的合成路線主要有以下幾種：

日本富士藥品株式會社在中國申請的專利CN1561340，最早公開了托吡司他的合成路線：

該路線是先將異煙酸-N-氧化物與縮合劑1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉在氬氣保護下反應1小時，再加入甲醇反應，柱層析純化得到異煙酸甲酯氮氧化物，再與三甲基硅氰反應，柱層析得到2-氰基異煙酸甲酯，與水合肼反應得到2-氰基異煙肼，再與4-氰基吡啶反應37h得到目標化合物托吡司他。該工藝路線反應時間長，產物純化使用柱層析，難以工業化，且氰基化反應用到了昂貴、劇毒的三甲基硅氰，操作危險系數高，環保壓力大。

隨后，日本富士藥品株式會社在上述路線的基礎上，又通過專利CN1826335公開報道了另外一條路線：

該路線步驟較多，特別是合成三氮唑化合物后，利用芐基氯甲基醚進行保護，然后利用三甲基硅氰進行氰基化反應，再脫保護，碳酸氫鈉中和對甲苯磺酸得到托吡司他。該工藝路線步驟較多，而且同樣用到昂貴、劇毒的三甲基硅烷腈，工業化生產操作危險系數高，環保壓力大。

文獻(Tetrahedron Letters；Vol.49(28)；p.4369-4371,2008)報道了一條與專利CN1561340相似的工藝路線：

該工藝路線操作步驟較多，尤其是先執行保護步驟，后再進行脫保護，且工藝中也用到了劇毒、昂貴的三甲基硅氰，成本較高，操作難度大。

中國專利CN103724329為避免使用劇毒的氰基化合物，公開了一條新穎的工藝路線：

該工藝路線中，第一步氨甲酰化的收率較低，不到40％，且在酰胺脫水生成氰基的工藝中，脫水劑的用量較大，環保壓力大，對儀器設備的腐蝕性較強，工業化難度大。

現有的4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈(Topiroxostat)合成路線在合成氰基時主要有兩條：1.用氰基化試劑氰化鈉、氰化鉀、氰化鋅、三甲基硅氰等劇毒的氰基化試劑；2、利用酰胺脫水合成氰基。兩條路線都存在明顯的缺點，第一條路線用到劇毒的氰基化試劑，存在很大的安全隱患，第二種路線在利用甲酰胺在吡啶環上進行氨甲酰化時，收率低，專利報道不足40％，工業化難度大。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的是提供一種托吡司他的制備方法，避免使用劇毒的氰基化試劑，所得產品收率高，純度好，適合工業化大量生產。

本發明所述的托吡司他的制備方法，2-氯-4-[(5-吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶在催化劑、堿與配體存在下，利用氰基化試劑，進行氰基化反應，得到托吡司他。

其中：

反應時間為8～24h，反應溫度為110～150℃；優選為：反應時間為10～12h，反應溫度為120～130℃。

氰基化試劑為亞鐵氰化鉀(K₄[Fe(CN)₆])；催化劑為銅催化劑，優選為CuI；配體為DMEDA(N,N'-二甲基乙二胺)；堿為Na₂CO₃。

反應時還添加KI，KI作為助催化劑，加快反應速度。

所用的原料摩爾比為：2-氯-4-[(5-吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶：催化劑：配體：KI：氰基化試劑：堿＝1.0：0.05～0.5：0.15～0.15：0.3～1.0：0.5～1.0：0.5～2.0，優選的比值為1.0：0.1～0.2：0.3～0.6：0.5～0.8：0.5～0.8：0.8～1.2。