[發(fā)明專利]4?α,β不飽和酰胺基喹啉類化合物及制備和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510340374.2
• 申請(qǐng)日: 2015-06-18
• 公開（公告）號(hào): CN104961725B
• 公開（公告）日: 2017-04-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡永洲;楊波;呂曉慶;董曉武;何俏軍;翁勤潔
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04;C07D401/14;A61K31/4709;A61K31/5377;A61K31/496;A61P35/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務(wù)所有限公司33200
• 代理人: 張法高,趙杭麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬藥物領(lǐng)域，涉及一類4-α，β不飽和酰胺基喹啉類化合物及其制備方法和用途。

技術(shù)背景

PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路作為細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，在細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活、增殖、凋亡等過程中發(fā)揮著重要的生物學(xué)功能，然而該通路的紊亂會(huì)引起一系列的疾病，包括癌癥、免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)等疾病。相關(guān)研究表明該通路上的關(guān)鍵調(diào)控位點(diǎn)PI3K與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，因此抑制PI3K的活性已成為當(dāng)前抗腫瘤藥物開發(fā)的重要策略之一（Vanhaesebroeck B, Stephens L, Hawkins P, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2012, 13:195-203）。

磷脂酰肌醇3激酶（Phosphoinositide 3-kinase, PI3K）是一類包括多個(gè)成員的脂質(zhì)激酶。根據(jù)結(jié)構(gòu)特征、活化機(jī)制和對(duì)脂類底物選擇型的不同，PI3K激酶可主要分為I、II、III三類，其中I類PI3K激酶包含PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四個(gè)亞型。I類PI3K激酶可磷酸化磷脂酰-4,5-二磷酸脂（phosphatidylinositol -4,5-bisphosphate, PtdIns(4,5)P2）3位上的羥基生成磷脂酰-3,4,5-三磷酸脂（phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate, PtdIns(3,4,5)P3），后者作為細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使作用與下游的絲/蘇氨酸蛋白激酶Akt（也稱蛋白激酶B，PKB）。被激活的Akt進(jìn)一步作用于包括哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白mTOR（mammalian target of rapamycin）在內(nèi)的下游效應(yīng)蛋白來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的多種生命活動(dòng)（Liu PX, Cheng HL, Roberts TM, et al., Nature Reviews Drug Discovery 2009, 8:627-644）。

大量研究結(jié)果表明，人體內(nèi)腫瘤的發(fā)生發(fā)展和PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的異常活化密切相關(guān)（Samuels Y, Wang ZH, Bardelli A, et al., Science 2004, 304:554-554; Bader AG, Kang SY, Vogt PK, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2006, 103:1475-1479; Huang CH, Mandelker D, Schmidt-Kittler O, et al., Science 2007, 318:1744-1748）。I類PI3K的四種亞型和腫瘤的形成均有一定關(guān)系，其中PI3Kα和腫瘤的聯(lián)系最為密切。PI3Kα是由一個(gè)催化亞基p110α和一個(gè)調(diào)節(jié)亞基組成的二聚體。多種惡性腫瘤中廣泛存在著編碼p110α的基因PIK3CA的突變、擴(kuò)增和過表達(dá)，其突變主要發(fā)生在三個(gè)突變頻率最高的位點(diǎn)：配體螺旋域PI3Ka上谷氨酸E542和E545以及激酶催化域PI3Kc上組氨酸H1047，這三個(gè)突變位點(diǎn)所引起的腫瘤約占了所有實(shí)體瘤的30%。而腫瘤抑制因子PTEN的功能性缺失是引起腫瘤的另一個(gè)重要原因。正常情況下腫瘤抑制因子PTEN可使PtdIns(3,4,5)P3去磷酸化而拮抗PI3K的活性，而在病理?xiàng)l件下，功能缺失的PTEN則不能進(jìn)行上述過程，導(dǎo)致PI3K信號(hào)通路被過度激活，從而引起腫瘤的發(fā)生。

正因?yàn)镻I3K在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵性的作用，因此研發(fā)PI3K抑制劑是非常具有前景的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類新化合物：4-α，β不飽和酰胺基喹啉類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，具有如下所示結(jié)構(gòu)通式Ⅴ：

其中：