[發明專利]一種6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法

在審

• 申請號: 201510335732.0
• 申請日: 2015-06-17
• 公開（公告）號: CN104892603A
• 公開（公告）日: 2015-09-09
• 發明（設計）人: 李燦
• 申請（專利權）人: 山東國潤生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 張貴賓

技術領域

本發明涉及有機合成領域，特別涉及一種6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法。

背景技術

6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸是有機合成的重要中間體，主要用于醫藥中間體以及有機合成，也可應用于染料生產、農藥生產及香料等方面，其具有很大的應用價值。

該化合物剛被公開不久，因此其制備方法較少。而且現有技術中制備該化合物的方法，原料價格高、操作繁瑣、反應不易控制、產率低且不易提純。

發明內容

為了彌補以上不足，本發明提供了一種成本低、易于操作、易于控制、易于提純且產品純度高、收率高的6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法。

本發明的技術方案為：

一種6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，具體步驟為：

1）以2-氨基煙酸和N-碘代丁二酰亞胺為原料制備2-氨基-5-碘煙酸；

2）2-氨基-5-碘煙酸與氯乙醛反應，反應完畢后，冷卻得6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸·鹽酸鹽粗品；

3）向所述6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸·鹽酸鹽粗品中加入堿，再滴加酸，調節pH為3~6，得6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸粗品；

4）提純。

作為優選，步驟1）中，2-氨基煙酸與N-碘代丁二酰亞胺的摩爾比為1:1.05~1:1.3。該比例范圍內，反應產率高。

作為優選，2-氨基煙酸和N-碘代丁二酰亞胺在有機溶劑中，于-8~35℃下反應3~15?h。在該條件下，反應比較溫和，易于控制。

作為優選，2-氨基煙酸和N-碘代丁二酰亞胺在有機溶劑和水的混合溶劑中，先于室溫下反應3-8min，然后于-8~35℃下反應3~15?h。有機溶劑溶解反應原料后，加入少量水（或者直接使用有機溶劑和水作為混合溶劑溶解原料），先于室溫下反應3-8min，可以極大的增加收率。

作為優選方案，所述有機溶劑為乙酸乙酯、乙醇、?N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和N,N-二甲基乙酰胺中的至少一種。根據反應原理及試驗結果可知，在這幾種溶劑中反應速度快、收率高，且后處理方便。

作為優選，步驟2）中，2-氨基-5-碘煙酸與氯乙醛的摩爾比為1:1~1:1.3，氯乙醛為質量分數為30%~50%的氯乙醛水溶液。該反應條件可增加收率。

進一步的，所述2-氨基-5-碘煙酸與氯乙醛水溶液于30~130℃下反應3~15?h。該反應條件可以保證兩者充分反應，增加收率。

作為優選，步驟2）中，所述冷卻具體為：先冷卻至室溫，然后在-2~-6℃下冷卻3-6?h。在-2~-6℃下冷卻，便于6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸·鹽酸鹽粗品充分析出，增加收率。

作為優選，步驟3）中，所述堿為碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉的飽和水溶液；所述酸為濃鹽酸，濃鹽酸酸滴加完畢后，靜置5-8?h，抽濾、洗滌，得6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸粗品。

作為優選，步驟4）中以水和乙醇的混合液為溶劑重結晶提純，其中水和乙醇的體積比為1:2~2:1。重結晶方式提純，操作方便且產品純度高，水和乙醇體積比為1:2~2:1的混合液作為溶劑，所得產物純度最高，且產品損失最少。

本發明制備方法所涉及的反應方程式如下：

?本發明的有益效果為：

本發明首先以2-氨基煙酸和N-碘代丁二酰亞胺為原料制備2-氨基-5-碘煙酸；所得2-氨基-5-碘煙酸無需提純，直接可與氯乙醛的水溶液反應制得產品；收率最高達90.2%。本發明方法反應原料便宜易得，成本低；反應條件溫和，易于操作，易于控制；后處理簡單，易于提純，產品純度高，且產品質量穩定。

具體實施方式

實施例1

2-氨基煙酸(20.7g,150mmol)與N-碘代丁二酰亞胺（NIS)（35.44g,157.5mmol）用乙酸乙酯作溶劑，在零下5-10℃下反應6小時，制得2-氨基-5-碘煙酸；旋轉蒸發除去多余的溶劑，加入165mmol(32.38g)40%的氯乙醛水溶液，40℃反應10小時，反應結束，冷至室溫，然后放入冰箱中繼續降溫4小時，冷抽濾得粗品。用飽和的碳酸氫鉀水溶液溶解粗品，然后滴加濃鹽酸，調節PH值至3-6，滴加過程中有棉絮狀物產生，滴加完畢后靜置6小時，抽濾，洗滌得粗品。用水和乙醇1:1進行重結晶得純品27.30g，產率63.2%，熔點：110.5-112.0℃，核磁共振分析：