[發(fā)明專利]用作脂肪酸合成酶抑制劑的三唑酮的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510334670.1
• 申請(qǐng)日: 2015-06-16
• 公開（公告）號(hào): CN104876917B
• 公開（公告）日: 2017-09-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李碩梁;封其飛;王曉磊;李綱琴;王雷;高強(qiáng);鄭保富
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海皓元醫(yī)藥股份有限公司;都創(chuàng)(上海)醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D405/14
• 分類號(hào): C07D405/14;C07D403/14;C07D401/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用作脂肪酸合成酶抑制劑的三唑酮的合成方法，特別是GSK2194069的合成方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。

背景介紹

人體的脂肪酸可以從食物中攝入為外源性脂肪酸，也可由體內(nèi)自身合成為內(nèi)源性脂肪酸。脂肪酸合成酶(FAS)是生物體內(nèi)源性脂肪酸合成過程中的關(guān)鍵酶，正常情況下FAS在肝臟和脂肪等各組織中表達(dá)，其功能是將碳水化合物合成脂肪酸，以甘油三酯的形式儲(chǔ)存。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AS在肥胖和各種腫瘤患者的腫瘤細(xì)胞中有過度表達(dá)，如：前列腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、膀胱癌、胃癌和腎癌等，F(xiàn)AS抑制劑的研究對(duì)于控制肥胖、腫瘤等疾病的發(fā)生和發(fā)展有重要的意義。專利WO2011103546報(bào)道了一系列有FAS抑制活性的化合物，結(jié)構(gòu)簡式如式1，GSK2194069為其中重要的一種。

專利WO2011103546公開了這類化合物的合成方法，以GSK2194069為例該類化合物的合成方法如附圖1所示的流程圖。化合物2的合成過程中會(huì)有大量膠狀物產(chǎn)生，使物料難以分散均勻，對(duì)攪拌設(shè)備要求很高，且后處理操作復(fù)雜。化合物6的合成收率以及產(chǎn)物純度都較低，影響下一步關(guān)環(huán)反應(yīng)的純化。化合物GSK2194069的合成需要使用微波反應(yīng)，條件苛刻，不易實(shí)現(xiàn)放大生產(chǎn)。該路線總收率35％。

因此需要開發(fā)一條新路線用以合成該類化合物，該路線反應(yīng)條件溫和、操作簡單、后處理方便、總收率高、適合工業(yè)生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種用作脂肪酸合成酶抑制劑的三唑酮類化合物的合成方法，該方法反應(yīng)條件溫和、操作簡單、后處理方便、總收率高、適合工業(yè)生產(chǎn)。

下面更具體地描述本發(fā)明的制備方法。然而，應(yīng)理解，本發(fā)明并不局限于以下所給出的具體反應(yīng)條件(如溶劑、所用化合物的量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)所需時(shí)間等)。

本發(fā)明提供的三唑酮類化合物的合成方法如附圖2所示的流程表示：

更具體的，本發(fā)明的制備方法包含如下步驟：

a.化合物1與鹵化試劑在醇中反應(yīng)得到化合物2；

其中R₃的定義同附圖2，優(yōu)選為甲基；

所述的鹵化試劑為氯化亞砜、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧磷，優(yōu)選為氯化亞砜；所述的鹵化試劑與化合物1的摩爾投料比為1～10:1，優(yōu)選為1～3:1；

所述的醇為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、異丙醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、叔戊醇、3-戊醇，優(yōu)選為甲醇，乙醇；所述醇與化合物1的體積比為5～20:1，優(yōu)選為5～10:1；

所述的反應(yīng)時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完成為止，通常為1～48小時(shí)，優(yōu)選為3～5小時(shí)。

所述的反應(yīng)溫度為0～100℃，優(yōu)選為20～30℃。

化合物1為市售購買得到。

b.化合物2經(jīng)三步反應(yīng)合成得到化合物5；

其中R₁和R₃定義同附圖2，R₁優(yōu)選為環(huán)丙基。

由化合物2合成化合物5的方法同專利WO2011103546。

c.化合物8經(jīng)Suzuki偶聯(lián)得到化合物9；

其中R₂的定義同附圖2，優(yōu)選的，R₂選自苯并咪唑、吲哚、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、二氫吲哚、咪唑并吡啶、喹啉、氮雜吲哚、異喹啉、異喹諾酮、喹唑啉、萘、二氫茚、茚和吲唑，更優(yōu)選為苯并呋喃，所述R₂的溴代物與化合物8的摩爾比為1～5:1，優(yōu)選為1～2:1。

所述Suzuki偶聯(lián)催化劑為四(三苯基磷)鈀(Pd(PPh₃)₄)、醋酸鈀(Pd(OAc)₂)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(PdCl₂(dppf))、三(二亞芐基丙酮)二鈀Pd₂(dba)₃，其中優(yōu)選為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀，所述催化劑與化合物8的摩爾投料比為0.01～0.2:1，優(yōu)選為0.05～0.1:1。

所述Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的堿為碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鋇、乙酸鉀、丙酸鉀等，優(yōu)選為碳酸鉀，所述堿與化合物8的摩爾投料比為2～10:1，優(yōu)選為3～5:1。

所述的溶劑為DMF、DMSO、NMP、四氫呋喃、乙腈、二氧六環(huán)等，優(yōu)選為DMF。