[發明專利]用作脂肪酸合成酶抑制劑的三唑酮的合成方法

有效

• 申請號: 201510334670.1
• 申請日: 2015-06-16
• 公開（公告）號: CN104876917B
• 公開（公告）日: 2017-09-19
• 發明（設計）人: 李碩梁;封其飛;王曉磊;李綱琴;王雷;高強;鄭保富
• 申請（專利權）人: 上海皓元醫藥股份有限公司;都創(上海)醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;C07D403/14;C07D401/14
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1.一種用作脂肪酸合成酶抑制劑的三唑酮類化合物12的合成方法，其特征在于包含如下步驟：

c.化合物8在催化劑作用下，經Suzuki偶聯得到化合物9；

d.化合物9與SM3在堿性條件下反應得到化合物10；

e.化合物10與化合物5在堿的作用下反應得到化合物11；

f.化合物11在堿的作用下，關環得到化合物12；

其中R1為取代或非取代的C_1-6烷基、取代或非取代的C_3-7環烷基、-OC_1-6烷基、C_4-6氮雜環烷基、氧雜環烷基；R₂為6元芳基或雜芳基環，或者6元芳基或雜芳基環并5元或6元環，所并5元或6元環中含有0-3個雜原子和0-2個雙鍵。

2.根據權利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，所述R₁為環丙基或叔丁基，所述R₂選自苯并咪唑、吲哚、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、二氫吲哚、咪唑并吡啶、喹啉、氮雜吲哚、異喹啉、異喹諾酮、喹唑啉、萘、二氫茚、茚和吲唑。

3.根據權利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，步驟c中，所述催化劑為四(三苯基磷)鈀、醋酸鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀中的一種或多種,所述催化劑與化合物8的摩爾投料比為0.01～0.2:1。

4.根據權利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，步驟d中，所述化合物SM3與化合物9的摩爾投料比為1～3:1；堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇、吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、三乙烯二胺，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯4-二甲氨基吡啶，N-甲基嗎啉，四甲基乙二胺中的任意一種或者至少兩種的組合；所述堿與化合物9的摩爾比為1～5:1；所述反應的溶劑為二氯甲烷、乙腈、DMF、二氧六環、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲苯，或上述溶劑的任意混合；所述反應的溫度為0～100℃。

5.根據權利要求4所述化合物12的合成方法，其特征在于，所述化合物SM3與化合物9的摩爾投料比為1～2:1；所述堿為吡啶，其與化合物9的摩爾比為1～2:1；所述反應的溶劑為二氯甲烷；所述反應的溫度為20～40℃。

6.根據權利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，步驟e中，堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇、吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、三乙烯二胺(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基嗎啉、四甲基乙二胺中的任意一種或者至少兩種，所述堿與化合物8的摩爾比為1～5:1；所述反應的溶劑為二氯甲烷、乙腈、DMF、二氧六環、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲苯，或上述溶劑的任意混合；所述反應的時間以檢測反應完成為止；所述反應的溫度為20～40℃。

7.根據權利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，步驟f中，堿為碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鋇中的任意一種或者至少兩種；所述堿與化合物5的摩爾比為5～15:1；關環反應使用的溶劑為水、異丙醇、甲醇、乙醇、四氫呋喃、DMF、二氧六環、2-甲基四氫呋喃、乙醚中的任意一種或至少兩種；反應時間為1～24小時；反應溫度為0～120℃。

8.根據權利要求1所述化合物12的合成方法，其特征在于，所述化合物5的制備方法包含如下步驟：

a.化合物1與鹵化試劑在醇中反應得到化合物2；

b.化合物2經三步反應合成得到化合物5；

其中R₃為取代或非取代的C_1-6烷基。

9.根據權利要求8所述化合物12的合成方法，其特征在于，步驟a中，鹵化試劑選自氯化亞砜、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧磷，其與化合物1的摩爾投料比為1～10:1；所述的醇選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、異丙醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、叔戊醇、3-戊醇，所述的醇與化合物1的體積比為5～20:1；所述反應的溫度為0～100℃。