[發(fā)明專利]一種降膽固醇的依折麥布固體口服制劑及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510332515.6
• 申請日: 2015-06-16
• 公開（公告）號: CN104983730A
• 公開（公告）日: 2015-10-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 嚴(yán)白雙
• 申請（專利權(quán)）人: 嚴(yán)白雙
• 主分類號: A61K31/397
• 分類號: A61K31/397;A61K9/20;A61K47/18;A61P3/06
• 代理公司: 北京精金石專利代理事務(wù)所(普通合伙) 11470
• 代理人: 強紅剛

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種固體口服制劑，尤其涉及一種降膽固醇的依折麥布固體口服制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

依折麥布是白色晶體粉末，在乙醇、甲醇和丙酮中易溶，在水中幾乎不溶，依折麥布熔點約163℃，在室溫下穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)式如下：

依折麥布臨床主要用于原發(fā)性高膽固醇血癥，本品作為飲食控制以外的輔助治療，可單獨或與HMG-CoA還原酶抑制劑如他汀類聯(lián)合應(yīng)用于治療高膽固醇血癥，可降低總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B(ApoB)，或者作為其他降脂治療的輔助療法(如LDL-C血漿分離置換法)，亦可以在其他降脂治療無效時用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

依折麥布不溶于水，當(dāng)經(jīng)口服使用依折麥布的固體劑型時，該藥物必須溶于胃液中，才能被吸收發(fā)揮療效。壓制的固體口服劑型，如片劑等常見的制劑常常因為其溶解速率限制了它的生物利用度，從而影響了藥物的療效。減小粒度為本領(lǐng)域常用的增加溶解度的方法之一，事實上減小粒度改進溶解性的方法已經(jīng)被用于依折麥布，然而，減小粒度并不能有效地使依折麥布的溶解率提高達(dá)到令人滿意的范圍。所以如何將粒度進行進一步的改進，從而提高制劑的溶解度，增加生物利用度，成為在依折麥布制劑研究中的一項迫切的需求。

CN103655481A公開了一種依折麥布的口服制劑制備方法，其采用球磨固體分散技術(shù)，將依折麥布與藥學(xué)上可接受的輔料制備成固體口服制劑，提高了制劑的溶出度。但是將藥物與球磨材料研磨，球磨材料可能會被帶入到藥物球磨細(xì)粉中，患者用藥時帶來安全擔(dān)憂，這也是球磨技術(shù)公認(rèn)的一個潛在隱患。

CN102292072A公開了用藥物微粒包衣載體的方法，其包衣載體可以在單步方法中獲得，此方法需要從包含API的溶液微滴中蒸發(fā)溶劑來獲得干微粒，然后將其包衣在載體上。但需要特殊的生產(chǎn)設(shè)備，產(chǎn)業(yè)化較為困難，并且不能快速完全的溶出。

CN103877051A公開了一種依折麥布片的制備方法，將羥丙基纖維素和依折麥布溶解在乙醇中，載體材料甘露醇溶解在水溶液中。將超臨界二氧化碳流體和上述兩種溶液分別通入一同軸三通道噴嘴，利用超臨界二氧化碳流體的抗溶劑效果，得到含依折麥布、羥丙基纖維素和甘露醇的超細(xì)顆粒混粉，將超細(xì)顆?；旆酆退帉W(xué)上可接受的輔料直接壓片而成。此方法需要用到超臨界設(shè)備，價格昂貴，高壓操作，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

CN104666260A公開了一種依折麥布片的制備方法，其將依折麥布、羥丙基纖維素溶解在二乙二醇單乙基醚中，加入氣相二氧化硅吸附，然后和藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，壓片而成。但二乙二醇單乙基醚目前并未有藥用批文，并且在片劑長時間存貯過程中，有可能與包裝材料PVC、PVDC等發(fā)生反應(yīng)，將其中的塑化劑吸附到片劑中，影響藥物的安全性。

發(fā)明內(nèi)容

針對依折麥布水溶性差的問題，發(fā)明人嘗試將依折麥布分散在水中，再加入增溶劑促進其溶解，但各種增溶劑效果均一般。

令人意外的是，當(dāng)發(fā)明人在依折麥布的混懸液中加入氨丁三醇，藥物溶解度有所提高，但即使加入依折麥布20倍量的氨丁三醇，依折麥布也不能完全溶解。進而，發(fā)明人嘗試換用乙醇，將依折麥布、氨丁三醇溶解在乙醇中，將此溶液蒸干，得到依折麥布-氨丁三醇復(fù)合物，該含藥復(fù)合物在水中溶解度大為提高，從而解決了依折麥布固體口服制劑溶出度慢的難題。

基于上述研究成果，本發(fā)明的目的在于提供一種制備工藝簡單、藥物溶出迅速的依折麥布固體口服制劑及其制備方法。具體而言，本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

一種降膽固醇的依折麥布固體口服制劑，該制劑是將含藥復(fù)合物與藥學(xué)上可接受的輔料制備而成，所述的含藥復(fù)合物是依折麥布-氨丁三醇復(fù)合物。

優(yōu)選地，如上所述的依折麥布固體口服制劑，其中的含藥復(fù)合物按如下方法制得：將氨丁三醇、依折麥布依次加入醇溶劑中使溶解，干燥除去乙醇，得到含藥復(fù)合物。

優(yōu)選地，如上所述的依折麥布固體口服制劑，其中的依折麥布與氨丁三醇的重量比為1：(5-15)。

進一步優(yōu)選地，如上所述的依折麥布固體口服制劑，其中的依折麥布與氨丁三醇的重量比為1：(7-10)。