[發明專利]一種有生物活性的希夫堿氧釩配合物晶體的制備方法

有效

• 申請號: 201510324302.9
• 申請日: 2015-06-15
• 公開（公告）號: CN104945431B
• 公開（公告）日: 2017-03-29
• 發明（設計）人: 張其穎;殷寧;李秀彩
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07F9/00
• 分類號: C07F9/00;A61P3/10
• 代理公司: 上海藍迪專利商標事務所(普通合伙)31215
• 代理人: 徐筱梅,張翔

技術領域

本發明涉及一種應用混合溶劑法制備晶體的方法，確切地說，是一種有生物活性的希夫堿氧釩配合物晶體的制備方法。

背景技術

釩是人和動物體內必需的微量元素，在葡萄糖的代謝過程中起著非常重要的潛在作用。蛋白質酪氨酸磷酸酶（PTP1B）參與多種有機體的生理過程，并與胰島素的敏感性密切相關，研究者將PTP1B酶作為糖尿病治療的新靶點，在IC₅₀值（抑制率達50%時釩制劑的濃度）較低的情況下，任何對PTP1B酶有較高抑制率的物質，都可以促進胰島素信號的傳導，就可能成為一種潛在的治療糖尿病的新藥。研究發現，一些無機釩酸鹽及釩有機配體的配合物具有類胰島素的特殊功能，目前已有少數釩的化合物投入到臨床試驗階段。無機釩酸鹽的毒性大、脂溶性小、生物利用度低，因而影響了它在藥物領域的廣泛應用。鑒于此，提高釩化合物的生物利用度并降低它的毒性至關重要，解決這些問題的常用方法是選擇合適的有機分子配體，合成具有一定穩定性的釩配合物。釩的配合物比簡單的無機鹽脂溶性好、細胞滲透能力強，因而人們普遍認為含釩配合物有可能成為一類理想的糖尿病治療劑。

發明內容

本發明的目的在于針對極少數的釩的化合物具有很好的類胰島素活性而提供的一種希夫堿氧釩配合物晶體的制備方法。

實現本發明目的的具體技術方案是：

第一步??將乙酰丙酮氧釩溶于無水甲醇和分析純三氯甲烷的混合溶劑中，三者的摩爾比為0.9～1.1:49～49.5:24.5～25；將與乙酰丙酮氧釩相同物質的量的丙氨酸溶于蒸餾水中，丙氨酸與蒸餾水的摩爾比為0.9～1.1:110.5～111.5；將兩個溶液分別攪拌至溶質完全溶解；然后將乙酰丙酮氧釩溶液與丙氨酸的水溶液混合轉移到反應容器中，于60℃的條件下加熱回流3小時，得到藍綠色溶液；

第二步??將與上述乙酰丙酮氧釩相同物質的量的2,2’-聯吡啶溶解于無水甲醇溶液中,兩者的摩爾比為0.8～1.2:74～74.5，溶解后將其逐滴加入到已得的藍綠色溶液中，于60℃條件下繼續攪拌回流3小時后，得到棕褐色溶液；冷卻，將溶液過濾，濾液于0℃～4℃的冰箱中放置3～5天析出黃褐色菱形晶體；

第三步?取出晶體，先用無水甲醇清洗三次，然后用無水乙醇和乙醚各清洗三次，置于干燥器中，1小時后得到干燥純凈的晶體即為所述有生物活性的希夫堿氧釩配合物晶體，晶體在室溫條件下穩定存在，產率為80%～87%；

第四步?將晶體配制成以二甲基亞砜作溶劑、濃度為20微克/毫升的溶液做活性測試和結構分析，測試結果晶體表現出生物活性，對PTP1B酶的平均抑制率為70.61～70.69%，IC₅₀=11.27～11.36微克/毫升。

本發明與已有的技術相比，具有以下顯著優點：

⑴、所合成的配合物與同類希夫堿釩配合物相比具有較高的PTP1B酶抑制率（20微克/毫升的配合物濃度（二甲基亞砜作溶劑），對PTP1B酶的抑制率為70.61～70.69%，IC₅₀=11.27～11.36微克/毫升）。

⑵、本發明合成出來的希夫堿氧釩配合物與其他希夫堿的不同之處在于其反應過程中提供釩源的乙酰丙酮氧釩中的乙酰丙酮參與了配位，與丙氨酸形成了希夫堿。

⑶、與同類希夫堿的多步兼高溫條件的合成方法相比，采用一步合成并使用混合溶劑即可以得到晶形非常好的配合物晶體；并且產率較高，平均產率為83%。

⑷、方法簡單，易操作，用時短；合成的晶體與同類化合物相比具有很好的抗糖尿病活性。

具體實施方式

實施例1

第一步??將丙氨酸0.4498g溶解于10ml水中，在三頸瓶中攪拌至完全溶解，將1.3288g?乙酰丙酮氧釩溶于10ml三氯甲烷和10ml無水甲醇的混合溶劑中，完全溶解后轉移到盛有甘氨酸水溶液的三頸瓶中，在60℃的條件下加熱回流反應3小時，得到藍綠色溶液。

第二步??將第一步得到的藍綠色溶液中加入溶有0.7835g?2,2’-聯吡啶的無水甲醇溶液15ml，于60℃條件下攪拌回流3個小時后，停止反應。冷卻后過濾，濾液移至25ml燒杯中，置于于0℃～4℃的冰箱中放置3～5天析出黃褐色菱形晶體。

第三步?取出反應容器中的晶體，先用無水甲醇清洗三次，然后用無水乙醇和乙醚各清洗三次，置于干燥器中，1小時后得到干燥純凈的具有生物活性的希夫堿氧釩配合物晶體，晶體在室溫條件下穩定存在，產率為83%。