[發(fā)明專(zhuān)利]一種黃芩苷A晶型、其制備方法及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510320267.3
• 申請(qǐng)日: 2015-06-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104844669B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-08-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱理平;梅雪鋒;王建榮;王曉娟;朱冰清
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 諸城市浩天藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07H17/07
• 分類(lèi)號(hào): C07H17/07;C07H1/06;A61P31/00;A61P29/00;A61P7/10;A61P21/02;A61P35/00
• 代理公司: 濰坊正信專(zhuān)利事務(wù)所37216
• 代理人: 呂春霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種黃芩苷A晶型、其制備方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

多晶型現(xiàn)象是指固體物質(zhì)以兩種或兩種以上的不同空間排列方式，形成的具有不同物理化學(xué)性質(zhì)的固體狀態(tài)的現(xiàn)象。在藥物研究領(lǐng)域，多晶型包括了有機(jī)溶劑化物、水合物等多組分晶體形式。

藥物多晶型現(xiàn)象在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中廣泛存在，是有機(jī)小分子化合物固有的特性。理論上小分子藥物可以有無(wú)限多的晶體堆積方式-多晶型，研究表明，藥物多晶型的發(fā)現(xiàn)數(shù)量與其投入的研究的時(shí)間和資源成正比例。如世界上迄今為止銷(xiāo)售額最高的藥物-Lipitor，申請(qǐng)專(zhuān)利保護(hù)的晶型就多達(dá)35種。多晶型現(xiàn)象不光受到分子本身的空間結(jié)構(gòu)和官能基團(tuán)性能，分子內(nèi)和分子間的相互作用等內(nèi)在因素的控制，它還受藥物合成工藝設(shè)計(jì)、結(jié)晶和純化條件、制劑輔料選擇、制劑工藝路線和制粒方法、以及儲(chǔ)存條件、包裝材料等諸方面因素的影響。不同晶型具有不同的顏色、熔點(diǎn)、溶解、溶出性能、化學(xué)穩(wěn)定性、反應(yīng)性、機(jī)械穩(wěn)定性等，這些物理化學(xué)性能或可加工性能有時(shí)直接影響到藥物的安全、有效性能。因此，晶型研究和控制成為藥物研發(fā)過(guò)程中的重要研究?jī)?nèi)容。

晶型研究包括晶體發(fā)現(xiàn)和晶型優(yōu)選的兩個(gè)階段，在晶體發(fā)現(xiàn)階段，主要采用多種結(jié)晶手段，如熔融結(jié)晶、溶液揮發(fā)、快速冷卻和混懸法的結(jié)晶方法，通過(guò)改變結(jié)晶條件、溶劑、溫度、速度和混懸溶劑比例等影響藥物結(jié)晶的外部因素，采用高通量樣品制備平臺(tái)，同時(shí)制備數(shù)百次結(jié)晶試驗(yàn)，運(yùn)用微量樣品制備技術(shù)和分析測(cè)試手段，制備和發(fā)現(xiàn)新的晶型。在晶型優(yōu)選階段，要對(duì)于新的晶型工藝放大和制備條件摸索，采用多種固體表征手段，如x-射線衍射，固體核磁共振，拉曼光譜，紅外光譜等手段晶型晶體表征，另外，要采用DSC、TGA、 DVS、HPLC等對(duì)晶型進(jìn)行物化性能研究，比較不同晶型的吸濕性、化學(xué)穩(wěn)定、物理狀態(tài)穩(wěn)定性、可加工性等進(jìn)行研究。最后選擇最為優(yōu)選的固體形態(tài)進(jìn)行開(kāi)發(fā)。

黃芩苷(Baicalin)的化學(xué)名為：

(5,6-Dihydroxy-4-oxygen-2-phenyl-4H-1-benzopyran-7-beta-D-glucopyranose acid)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

黃芩苷(Baicalin)是從黃芩根中提取分離出來(lái)的一種黃酮類(lèi)化合物,具有顯著的生物活性，具有抑菌、利尿、抗炎、抗變態(tài)及解痙作用，并且具有較強(qiáng)的抗癌反應(yīng)等生理效能，因此既可用于醫(yī)藥，也可用于化妝品。黃芩中的主要成分是黃芩苷，高達(dá)9％-14％，黃芩苷是制備雙黃連口服液、銀黃軟膠囊、銀黃片等中成藥的主要原料藥。

因黃芩苷脂溶性、水溶性差等原因造成其在體內(nèi)吸收差、生物利用度低(口服生物利用度2.2-30％)、藥效不穩(wěn)定，限制了臨床應(yīng)用。

黃芩苷具有多晶型現(xiàn)象，但暫無(wú)晶型專(zhuān)利的報(bào)道。

本發(fā)明在綜合采用新的結(jié)晶成核方式和結(jié)晶條件的基礎(chǔ)上，研究制備了一種黃芩苷的新晶型：A晶型。研究發(fā)現(xiàn)，該新晶型吸濕性小，穩(wěn)定性好，并能形成規(guī)整的晶體型態(tài)，因而有利于藥物的工藝處理和物化性能的改善，提高成藥性能。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于：提供一種吸濕性小、穩(wěn)定性好、晶體型態(tài)規(guī)整的黃芩苷A晶型。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的技術(shù)方案是：

一種黃芩苷A晶型，所述晶型以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在衍射角為4.99，5.65，6.99，8.21，8.64，9.95，11.78，11.98，12.61，14.94，16.33， 17.38，18.52，20.76，21.26，21.68，24.94，26.64，28.80，29.97度處具有特征峰。

作為一種改進(jìn)，所述晶型的差示掃描量熱分析在220±1℃有特征熔融峰。

作為一種改進(jìn)，所述晶型的紅外圖譜至少在1754cm^-1,1731cm^-1,1659cm^-1, 1602cm^-1,1574cm^-1,1473cm^-1,1367cm^-1,1075cm^-1處具有特征峰。

作為一種改進(jìn)，所述晶型的熱失重分析的分解溫度為220℃±1℃，在所述分解溫度之前未有失重。

作為一種改進(jìn)，所述晶型為非溶劑合物或非水合物。

本發(fā)明的目的之二在于：提供一種黃芩苷A晶型的制備方法。

所述制備方法包括以下步驟：