[發明專利]一種定向合成化合物CLCN及其在抗肝癌藥物中的應用

有效

• 申請號: 201510320072.9
• 申請日: 2015-06-11
• 公開（公告）號: CN104892707B
• 公開（公告）日: 2017-08-25
• 發明（設計）人: 王迪;逯家輝;周毓麟;王迪;孟慶繁;滕利榮;張洋;孟令軍;權宇彤;姜丹
• 申請（專利權）人: 吉林大學
• 主分類號: C07H19/16
• 分類號: C07H19/16;C07H1/00;A61P35/00
• 代理公司: 吉林長春新紀元專利代理有限責任公司22100
• 代理人: 陳宏偉

技術領域

本發明公開了一種定向合成化合物CLCN，本發明還進一步提供了該化合物在抗肝癌藥物中的應用，屬于涉及醫藥合成技術領域。

背景技術

肝癌是指發生于肝臟的惡性腫瘤，包括原發性肝癌和轉移性肝癌兩種，人們日常說的肝癌指的多是原發性肝癌。肝癌的初期癥狀并不明顯，而晚期患者因癌細胞擴散使其治愈率較低。手術是治療肝癌的常用方法，但是大部分患者并不適合該方法，而非手術的治療方式臨床上效果也并不理想。近年來，中藥復方及天然化合物的抗腫瘤活性成為研究熱點，因此，科研工作者期望能夠以此為契機找到更加安全有效的抗肝癌特效藥物以彌補目前治療方式的不足。

蟲草素(Cordycepin)又稱蟲草菌素，是冬蟲夏草中主要活性成分，也是第一個從真菌中分離出來的核苷類抗生素，具有抗病毒、免疫調節、清除自由基等多種藥理作用。自1997年發現蟲草素具有特殊的選擇性殺死白血病癌細胞的作用以來，由美國國家癌癥研究所波士頓醫學中心(BMC)和OXIGEN公司合作，由蟲草素制成的治療白血病的新藥已進入第三期臨床實驗。蟲草素的抗腫瘤活性成為藥理學中一個極其活躍的研究領域。細胞實驗中蟲草素通過調控B淋巴細胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2；Bcl-2)、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase；PARP)、細胞色素C(Cytochrome C；Cyto C)以及Caspase家族等相關蛋白，成功誘導人成神經細胞瘤細胞(SK-N-BE(2)-C)、黑色素瘤細胞(SK-MEL-2cells)及乳腺癌細胞(MCF-7)凋亡；此外，抑制絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinases,MAPKs)活性也是促MCF-7凋亡的主要因素。

甘草素(Liquiritigenin)是一種存在于甘草中的二氫黃酮單體化合物，具有抗炎、保肝等生理活性。關于甘草素抗腫瘤的報道主要源自南京醫科大學課題組以及本課題組。甘草素可有效抑制人肝癌細胞(SMMC-7721)以及宮頸癌細胞(Hela)增殖并誘導凋亡。經體內研究發現，甘草素能延長H22荷瘤小鼠的生存時間，并能抑制瘤體增生及誘導腫瘤組織細胞凋亡。南京醫科大學近期的研究表明，甘草素通過調控AKT/mTOR-p70S6K信號通路抑制人宮頸癌HeLa細胞血管生成相關因子VEGF和HIF-1α的表達。

發明內容

本發明公開一種定向合成化合物CLCN，是一種以植物單體為原料定向合成的新化合物，具有抗肝癌效果顯著、見效快、副作用小等優點。

本發明進一步公開了定向合成化合物CLCN的制備方法，適用于工業化生產。

本發明還提供CLCN在制備抗肝癌藥物中的用途，及制備而得的抗肝癌藥物。

本發明所述的一種定向合成化合物CLCN，具有以下結構式：

其化學名稱為：CLCN；分子式為：C₂₆H₂₅O₅N₅；相對分子量為：487.64。

本發明所述的定向合成化合物CLCN的合成方法，以甘草素和甘草素為原料定向合成，包括以下步驟：

①將2-6mg甘草素溶于3-6mL二氯甲烷溶液中，加入1-2mL四溴化碳，然后在冰浴中緩慢滴加1-2mL三苯基磷的二氯甲烷溶液，反應完畢后將反應液過濾，濾液濃縮后通過硅膠柱層析(石油醚：氯仿-2:3)濃縮結晶得到反應物A。

②以反應物A與KOH作為反應物(原料比為1：1-1：2)，5-10mL四氫呋喃作為溶劑，70-90℃回流溫度下攪拌4-8h，反應完畢后冷卻至室溫，加入對甲基苯磺酰氯反應6h，收集反應液，旋轉蒸發除去反應溶劑四氫呋喃，加水溶解后過濾收集濾渣，干燥結晶，得到反應物B。

③以反應物B和蟲草素為原料(原料比為1：1-1：1.5)，1等當量的CuI為催化劑，以20mL二甲基甲酰胺溶液或鄰二氯苯溶液中任意一種或兩種為溶劑，在30-45℃回流溫度條件下攪拌6-12h,反應完畢后將全部反應液過濾，濾液濃縮后通過硅膠柱層析(石油醚：氯仿-2:3)濃縮結晶得到反應物C。

④將反應物C與KOH原料(原料比為1：1-1：1.5)，10mL DMSO作為反應物，10mL四氫呋喃作為溶劑，加熱回流4-8h,反應完畢后將全部反應液過濾，濾液濃縮后通過硅膠柱層析(石油醚：氯仿-2:3)濃縮結晶得到目標產物CLCN。