[發明專利]IL-13修飾的含釓螯合物脂質體靶向磁共振成像對比劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201510319595.1
• 申請日: 2015-06-11
• 公開（公告）號: CN105983106B
• 公開（公告）日: 2019-08-09
• 發明（設計）人: 楊慶憲
• 申請（專利權）人: 楊慶憲
• 主分類號: A61K49/18
• 分類號: A61K49/18;A61K49/14
• 代理公司: 北京匯澤知識產權代理有限公司 11228
• 代理人: 張瑾

本發明公開了一種IL?13修飾的含釓螯合物脂質體靶向磁共振成像對比劑及其制備方法和應用。該對比劑為包封釓螯合物的脂質體，且脂質體表面經過IL?13修飾。其制備方法是先制備脂質體薄膜，然后將釓螯合物加入到含有脂質體薄膜的容器里，超聲波的協助下，脂質體薄膜將釓螯合物包裹以形成含釓螯合物的多室脂質體；包封了釓螯合物的多室脂質體表面經硫醇化的IL?13修飾。本發明的對比劑可以穿過血腦屏障，傳遞到腫瘤病變部位并與之特異性結合。所以此對比劑具備靶向性，能夠檢測到小于2mm腫瘤病灶，可用于腫瘤的早期檢測。

技術領域

本發明屬于醫學影像學技術領域，具體涉及IL-13修飾的含釓螯合物脂質體靶向磁共振成像對比劑及其制備方法和應用。

背景技術

目前，用于腫瘤診斷的技術主要包括計算機斷層掃描(CT)、正電子發射計算機斷層掃描(PET)、光學成像以及超聲成像等。因磁共振成像(MRI)沒有電離輻射，并可借助對比劑對深部組織進行較準確的定位、定量分析等特性，已成為臨床上常用的檢測和診斷手段之一。

腸癌，也稱為結腸直腸癌，其發生在結腸或直腸，在美國屬診斷到的第三種最為常見癌癥，并屬于癌癥致死的第三大癌癥。其危害性在于，一旦晚期腸癌發生肝轉移時，部分肝切除僅有25％存活率，再發率卻有75％，而這75％再發率大多數最終導致死亡，在這75％再發率中，約有50％的轉移會轉移到肝以外的組織。惡性腸癌轉移細胞里有IL-13α2受體高度表達，并在腸癌的轉移過程中粘連、遷移、進住，轉移性移殖期間扮演了一個重要的角色，且導致晚期腸癌預后難以理想。

腎上腺皮質癌相對罕見,但它是一種具有侵襲性而暫無有效治療方法的惡性腫瘤。研究結果顯示腎上腺皮質癌具有IL-13α2受體高度表達，IL-13α2起到調節惡性腎上腺皮質癌腫瘤細胞進住、再生繁殖。腎上腺皮質癌IL-13α2受體高度表達是檢測和化療腎上腺皮質癌的一個新穎的靶向目標。

腦膠質瘤是一種生長在中樞神經系統的原發性惡性腫瘤，其對腦組織具有很強的侵襲性,并可細分為星形細胞瘤、少突膠質瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤和多形性膠質母細胞瘤。腦膠質瘤的常規治療方式是手術后追加放療或化療，非常遺憾的是常規治療方式之預后極差，平均生存率僅約14個月。造成如此低生存率的主要原因之一是目前我們缺乏一種靈敏的早期檢測手段，常規檢測手段無法檢出小于2mm的病灶，當腦癌小于2mm時，常規檢測手段失靈，這是由目前臨床上廣泛應用磁共振成像對比劑(如釓噴酸葡胺等含釓螯合物)的機制所決定的。磁共振釓噴酸葡胺僅能夠檢測到大于2mm以上的腫癌，其往往已屬于腫瘤晚期。腫瘤晚期血腦屏障受損，釓噴酸葡胺可以通過受損的血腦屏障而進入腫瘤的生長部位并大量累積于此，使核磁共振儀能捕捉到釓噴酸葡胺所產生的信號變化。而釓噴酸葡胺的局限性在于腫瘤小于2mm時的早期病變時血腦屏障相對完整，釓噴酸葡胺受限于血腦屏障從而無法累積于腫瘤病灶部位，因而無法提供核磁共振成像所需信號變化，致使核磁共振儀無法檢測到早期腫瘤及浸潤性病灶。同時，常規對比劑不能與腫瘤細胞產生特異性結合，即屬非標靶性對比劑，無法準確區分病灶部位與正常組織，導致病灶在手術時無法被完全切除，繼而復發頻生。因此，腫瘤早期的浸潤性病灶診斷，尤其是小于2mm以下癌病灶部位的有效檢出，對提高腫瘤治療效果或根除腫瘤都起著關鍵作用。

但是常規磁共振成像(MRI)即使使用對比劑也無法檢測到早期腦腫瘤。因此，開發一種可通過血腦屏障并與腫瘤組織特異性結合、能檢出早期侵襲性腫瘤組織的新型對比劑具有非常重要的臨床意義。

許多腫瘤在其細胞表面高度表達白細胞介素13α2受體(IL-13Rα2)，例如上述的腦膠質瘤和直腸癌轉移所行成的肝癌等都具有IL-13α2高度表達。

為了提高釓(Gd)造影劑的靶向性，研究人員利用腫瘤細胞表面IL-13Rα2高度表達的特性，讓腫瘤細胞表面IL-13Rα2與載有藥物的配位體IL-13相結合。當腫瘤細胞上的IL-13Rα2與載有藥物的配位體IL-13發生特異性結合后，脂質體所載之載體釓被遞送至受體IL-13Rα2高度表達的腫瘤細胞部位，從而達到標靶的作用。