[發(fā)明專利]一種真菌轉(zhuǎn)化的抗菌化合物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510316433.2
• 申請(qǐng)日: 2015-06-10
• 公開（公告）號(hào): CN105037479A
• 公開（公告）日: 2015-11-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張立新;何文妮;劉雪婷;羅厚蔚;張小平;韓建營(yíng);李小林;劉苗苗;代煥琴
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院微生物研究所
• 主分類號(hào): C07J71/00
• 分類號(hào): C07J71/00;C12P33/20;A61K31/58;A61P31/04;C12R1/645
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 關(guān)暢;張立娜

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種真菌轉(zhuǎn)化的抗菌化合物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

革蘭氏陽(yáng)性菌傳播范圍極廣，可引起多種感染，是醫(yī)院最常見的致病菌，其感染率也較高。近年來(lái)，由于抗生素的濫用等原因，耐藥現(xiàn)象逐年增多，這是造成感染性疾病死亡率居高不下的主要原因之一。因此，積極開發(fā)具有高效、低毒的抗耐藥藥物意義重大。

微生物轉(zhuǎn)化法是利用微生物體系對(duì)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，其本質(zhì)是酶的催化，其特點(diǎn)是具有高度的立體、位點(diǎn)和區(qū)域選擇性，可以將化學(xué)合成的外消旋衍生物、前體或潛手性化合物轉(zhuǎn)化成手性產(chǎn)物，同時(shí)可以對(duì)含有多個(gè)官能團(tuán)的復(fù)雜天然化合物進(jìn)行選擇性結(jié)構(gòu)修飾。因此，可以利用微生物轉(zhuǎn)化對(duì)中藥里含量大的主要活性成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，獲得新的活性化合物，既安全有效又可以降低藥物研發(fā)成本。

狄爾斯－阿爾德反應(yīng)(Diels-Alder反應(yīng))是一種環(huán)加成反應(yīng)，其過(guò)程簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是共軛雙烯與取代烯烴(一般稱為親雙烯體)反應(yīng)生成取代環(huán)己烯。該反應(yīng)是在1928年由德國(guó)化學(xué)家奧托·迪爾斯和他的學(xué)生庫(kù)爾特·阿爾德首次發(fā)現(xiàn)。狄爾斯－阿爾德反應(yīng)用很少的能量就能形成六元環(huán)，是碳碳鍵形成的主要反應(yīng)之一。該反應(yīng)一次生成兩個(gè)碳碳鍵和最多四個(gè)相鄰的手性中心，同時(shí)可以大大減少反應(yīng)步驟，提高了合成的效率，所以在有機(jī)合成中很受重視。然而在自然界中發(fā)現(xiàn)的能夠促進(jìn)[4+2]Diels-Alder環(huán)化反應(yīng)的天然酶蛋白很少，目前報(bào)道Diels-Alder催化酶僅有5個(gè)(Enzyme-catalysed[4+2]cycloadditionisakeystepinthebiosynthesisofspinosynA.,Nature,2011,473(7345):109-112；ThestructureofSpnF,astandaloneenzymethatcatalyzes[4+2]cycloaddition,NatureChemicalBiology,2015,11(4):256-258)，這些酶的結(jié)構(gòu)非常新穎，能夠高效、立體選擇性催化天然產(chǎn)物反應(yīng)，從自然界中尋找Diels-Alder酶及其相關(guān)的機(jī)制的研究長(zhǎng)期吸引著眾多研究者的興趣。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種真菌轉(zhuǎn)化的抗菌化合物及其制備方法與應(yīng)用。

本發(fā)明所提供的化合物，如式I所示：

所述化合物或其可藥用鹽在制備抗菌藥物中的應(yīng)用也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供一種抗菌藥物。

本發(fā)明所提供的抗菌藥物的活性成分為所述化合物或其可藥用鹽。

在本發(fā)明中，所述抗菌藥物具體為抗革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的藥物。

進(jìn)一步，所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌可為如下中的至少一種：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、卡介苗和金黃色葡萄球菌。

在本發(fā)明的實(shí)施例中，所述卡介苗具體為牛型結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumbovis)減毒株BCG(Pasteur1173P2)；所述金黃色葡萄球菌具體為金黃色葡萄球菌ATCC6538；所述耐甲氧西林金黃色葡萄球菌具體為記載于“Gosbell.Methicillin-resistantStaphylococcusaureus.AmericalJournalofClinicalDermatology.2004,5(4):239-259.”一文中的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；所述枯草桿菌具體為枯草桿菌(Bacillussubtilis)ATCC6633。

所述抗菌藥物中，所述化合物的質(zhì)量含量可為0.1-90％。

所述抗菌藥物的藥物可通過(guò)注射、噴射、滴鼻、滴眼、滲透、吸收、物理或化學(xué)介導(dǎo)的方法導(dǎo)入機(jī)體如肌肉、皮內(nèi)、皮下、靜脈、粘膜組織；或是被其他物質(zhì)混合或包裹后導(dǎo)入機(jī)體。

需要的時(shí)候，在上述藥物中還可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。所述載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑等。

以所述化合物為活性成分制備的抗菌藥物可以制成注射液、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液、膏劑、霜?jiǎng)┑榷喾N形式。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。

本發(fā)明的還一個(gè)目的是提供所述化合物的制備方法。