[發明專利]一種合成利西拉來的方法

有效

• 申請號: 201510315186.4
• 申請日: 2015-06-10
• 公開（公告）號: CN104844706B
• 公開（公告）日: 2018-08-03
• 發明（設計）人: 文永均;郭德文;曾德志;童光彬
• 申請（專利權）人: 成都圣諾生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07K14/575
• 分類號: C07K14/575;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

本發明涉及醫藥合成領域，公開了一種合成利西拉來的方法。本發明先分別合成利西拉來1?2位氨基酸片段、3?4位氨基酸片段、29?30位氨基酸片段、32?33位氨基酸片段、34?35位氨基酸片段，而后采用片段和逐一合成兩種方式，按照利西拉來主鏈C端到N端的肽序進行合成，本發明所述方法以特定的片段和逐一合成進行利西拉來的制備，在保證較高的總收率和純度的前提下，以特殊的合成策略降低了[Di?His¹]?利西拉來、[Di?Gly]?利西拉來、[Di?Ser³³]?利西拉來和[Di?Ala³⁵]?利西拉來等雜質，提高了利西拉來產品品質。

技術領域

本發明涉及醫藥合成領域，具體涉及一種合成利西拉來的方法。

背景技術

利西拉來(Lyxumia)于2013年在歐洲獲得上市批準，該藥物是一種胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑，屬注射用糖尿病治療藥物，該藥物一天注射一次，連同其它藥物或者胰島素一塊使用，適用于只能通過藥物來控制血糖水平的患者。利西拉來肽序如下：

H-His¹-Gly²-Glu³-Gly⁴-Thr⁵-Phe⁶-Thr⁷-Ser⁸-Asp⁹-Leu¹⁰-Ser¹¹-Lys¹²-Gln¹³-Met¹⁴-Glu¹⁵-Glu¹⁶-Glu¹⁷-Ala¹⁸-Val¹⁹-Arg²⁰-Leu²¹-Phe²²-Ile²³-Glu²⁴-Trp²⁵-Leu²⁶-Lys²⁷-Asn²⁸-Gly²⁹-Gly³⁰-Pro³¹-Ser³²-Ser³³-Gly³⁴-Ala³⁵-Pro³⁶-Pro³⁷-Ser³⁸-Lys³⁹-Lys⁴⁰-Lys⁴¹-Lys⁴²-Lys⁴³-Lys⁴⁴-NH₂

由于本品的結構特點，在偶聯過程中會產生一些特殊的雜質，如N端的His，在偶聯過程中會產生5-10％左右的[Di-His¹]-利西拉來，Gly在偶聯過程中會產生少量的[Di-Gly]-利西拉來，以及其他的具有毒性的雜質，如[Di-Ser³³]-利西拉來和[Di-Ala³⁵]-利西拉來，這些雜質的極性與利西拉來相近，很難用制備液相進行有效分離，最好能從合成工藝上給予解決。

中國專利CN103709243A公開了一種制備利西拉來的方法，其采用兩個兩片段合成策略進行合成，一是1-2位氨基酸片段和3-44位氨基酸片段，二是1-4位氨基酸片段和5-44位氨基酸片段，該專利以上述合成方法著重解決[Di-His¹]-利西拉來和[Di-Gly²]-利西拉來雜質問題，但是并未記載兩種雜質的具體含量，只是提及粗肽收率和精肽純化收率得到大幅提高。此外，該專利記載的利西拉來總收率較低，僅為29％。