[發明專利]一種穩定的鹽酸氨溴索大容量注射液及其制備方法

在審

• 申請號: 201510313930.7
• 申請日: 2015-06-08
• 公開（公告）號: CN104887622A
• 公開（公告）日: 2015-09-09
• 發明（設計）人: 胡容峰;曹宗培;何玲利;陳芽;陸文捷;周紅;王蓉
• 申請（專利權）人: 安徽雙鶴藥業有限責任公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/137;A61K47/12;A61P11/10
• 代理公司: 蕪湖安匯知識產權代理有限公司 34107
• 代理人: 張小虹

技術領域

本發明屬于一種醫用注射液,具體涉及一種穩定的鹽酸氨溴索大容量注射液及其制備方法。

背景技術

鹽酸氨溴索是新一代呼吸粘液調節劑，具有粘液排除促進作用及溶解分泌物的特性，它可促進呼吸道內部粘稠分泌物的排除及減少粘液的滯留，因而顯著促進排痰，改善呼吸狀況。適用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系統疾病。為臨床應用廣泛的祛痰藥之一，療效肯定，安全性好。

現有鹽酸氨溴索臨床常用劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、溶液劑、糖漿劑等口服劑型和小容量注射液、粉針、大容量注射液(以葡萄糖或氯化鈉為等滲調節劑)等注射劑型。對于口服不方便的患者，或者病情比較嚴重或急性的患者，常用到鹽酸氨溴索注射劑。

但是由于鹽酸氨溴索在氧化或堿性條件下不穩定，分解出游離的氨溴索，在儲存過程中有關物質增加，影響藥物的質量和安全性，在現有技術中，將鹽酸氨溴索的溶液的PH控制在比較低或者加入穩定劑，提高鹽酸氨溴索注射液的穩定性，但是在用藥過程中，由于低PH會給人體帶來不適，或者使用穩定劑，增加了生產工藝，同時也增加了生產成本。

專利申請號200510118511.4，公開日2007年5月2日，公開了一種不含葡萄糖的鹽酸氨溴索凍干制劑。但是，凍干制劑成本高，沒有經過終端滅菌，無菌保證水平低。

專利申請號200710059969.6，公開日2009年4月29日，公開了一種鹽酸氨溴索小容量注射液(不含有葡萄糖)專利，其采用控制溶液pH值和加入穩定劑的方法解決鹽酸氨溴索在氧化或堿性條件下有關物質增加的問題，但增加了處方的復雜性，同時表面活性劑的加入也增加了不安全因素。

專利申請號201010611335.9，公開日2012年7月11日，公開了一種鹽酸氨溴索葡萄糖注射液及其制備方法，提供了一種鹽酸氨溴索葡萄糖注射液，但化學穩定性差，鹽酸氨溴索含有一個游離氨基，該氨基和葡萄糖在高溫條件下可能會發生Maillard反應，即其中的氨基和葡萄糖的醛基可能發生縮合，使有關物質增加，同時這種縮合物可能促使葡萄糖向5-羥甲基糠醛轉化使5-羥甲基糠醛含量不合格，從而影響到產品的安全性。特別是高溫滅菌、遇光和長期放置易降解，出現含量下降、有關物質增加，甚至不合格等情況，從而影響到產品的安全性。

專利申請號201310332618.3，公開日2012年7月11日，公開了一種包含鹽酸氨溴索和果糖的藥物組合物，該發明提供的組合應用包裝規格為鹽酸氨溴索注射液2ml：15mg或4ml：30mg或15mg/瓶或30mg/瓶，果糖注射液250-500ml。臨床使用需要二次配制增加污染機會并且使用不便，一般是在不穩定樣品沒有更好解決辦法的情況下的無奈選擇。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明提供了一種穩定的鹽酸氨溴索大容量注射液及其制備方法，該注射液組分簡單、在比較適合人體pH的條件下，活性成分的穩定性高，保證了用藥的安全性，該方法制備條件溫和，容易控制，適合工業化大生產。

本發明提供的一種穩定的鹽酸氨溴索大容量注射液，含有以下物質：鹽酸氨溴索或鹽酸氨溴索的納米制劑、果糖和穩定劑。

所述穩定劑為沒食子酸、檸檬酸-磷酸氫二鈉或沒食子酸、醋酸－醋酸鈉中任意一組。

進一步的，一種穩定的鹽酸氨溴索大容量注射液，每500ml注射液含有以下物質：鹽酸氨溴索0.15g,果糖25g,沒食子酸1.8g，檸檬酸6.5g，磷酸氫二鈉13.8g。

或，一種穩定的鹽酸氨溴索大容量注射液，每1000ml注射液含有以下物質：鹽酸氨溴索0.30g，果糖50g，沒食子酸3.6g，醋酸鈉18g,冰醋酸9.8ml。

本發明提供的一種穩定的鹽酸氨溴索大容量注射液的制備方法，包括以下步驟：

(1)濃配罐中，將處方量的果糖在溶解在處方量30％的注射用水，加入已濕潤的藥用炭，攪拌，過濾脫炭，濾入稀配罐，用注射用水3-5次沖洗濃配罐，并濾入稀配罐；

(2)向稀配罐中補加至處方量75-85％的注射用水，用0.1mol/L鹽酸溶液調節pH值為3.8-4.5，加入處方量鹽酸氨溴索或鹽酸氨溴索的納米制劑、穩定劑、滲透壓調節劑以及注射用活性炭(用量0.1％～0.5％(g/ml))，攪拌吸附，過濾脫炭，補加注射用水至全量；

(3)用0.22μm的微孔濾膜精濾，灌裝，封口；

(4)滅菌后，快速噴淋降溫，出柜，自然冷卻至室溫。