[發明專利]一種獲得高純度地氯雷他定的先進生產工藝

有效

• 申請號: 201510313489.2
• 申請日: 2015-06-08
• 公開（公告）號: CN104961724B
• 公開（公告）日: 2018-01-30
• 發明（設計）人: 李海冬;譚端明;李漢坤;王海
• 申請（專利權）人: 惠州信立泰藥業有限公司;山東信立泰藥業有限公司;深圳信立泰藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/4545;A61P37/08
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識產權事務所(普通合伙)44248
• 代理人: 胡吉科

技術領域

本發明屬于化學藥物技術領域，涉及一種獲得高純度地氯雷他定的先進生產工藝。

背景技術

地氯雷他定(desloratadine)是非鎮靜性的長效三環類抗組胺藥。美國專利US4659716首次對地氯雷他定進行了詳細的描述。地氯雷他定可以通過選擇性地阻斷外周H1受體，抑制各種過敏性致炎的化學介質的釋放，如：抑制肥大細胞和嗜堿細胞釋放組胺、前列腺素、白細胞介素等，緩解過敏性鼻炎或慢性特發性蕁麻疹的相關癥狀。

地氯雷他定是氯雷他定的活性代謝物，為白色或類白色固體，其結構如下：

地氯雷他定的制備方法已有多篇文獻報道，例如專利文獻WO2003086275,WO2004029039,US20070060756,WO2008032136,WO2010109442,CN201210382661.6,US4659716等等，通過氯雷他定在酸堿條件轉化得到地氯雷他定。反應式如下：

反應溶劑通常選擇乙醇，因為它具體毒性低，容易回收等優點。現有技術中氯雷他定在堿性乙醇的水解反應通常需要長時間加熱回流，且得到的粗品雜質較多，需要重結晶純化，在收率方面損失較大(如WO2004029039實施例4)。

發明內容

本發明針對以上現有技術中存在的缺陷，提供了一種獲得高純度地氯雷他定的先進生產工藝，將氯雷他定在氫氧化鈉或者氫氧化鉀的乙醇溶液中微波加熱，轉化得到地氯雷他定，反應式如下：

一種實施上述先進工藝的優選操作步驟為：

(1)、氯雷他定、乙醇和氫氧化鈉或者氫氧化鉀混合；

(2)、攪拌下先用較大功率的微波照射反應物直至出現回流；

(3)、改用較小的微波功率維持回流的溫度，直至原料基本反應完全，得到反應后含地氯雷他定的料液；

(4)、后處理去除乙醇和無機物，得到地氯雷他定。

在上述第(1)步中，乙醇的用途是溶劑，用于增加底物分子與氫氧化物分子的接觸機會，以及控制反應的溫度不高于回流溫度(約90℃)。

其中，乙醇的體積用量(L)相對于氯雷他定質量(kg)的2～8倍，優選3～6L/kg，進一步優選4～5L/kg。

氫氧化鈉或者氫氧化鉀的摩爾用量是氯雷他定的2倍以上，用量越大，反應速度越快，優選6～15倍，進一步優選8～11倍。

在上述第(2)步和第(3)步中，微波頻率使用915±15MHz或2450±50MHz，優選2450±50MHz，實驗發現，使用微波加熱的反應時間可以顯著少于常規加熱所需的時間。

在上述第(4)步中，可以采用文獻報道的各種后處理方法，例如美國專利US6506767提供的蒸出乙醇，然后用有機溶劑萃取產品，濃縮后得到結晶。也可以參考WO2004029039簡單采用常溫條件下加水直接析出晶體的方法，乙醇、未反應的氫氧化物和副產品碳酸鹽溶解在水中而得到分離。然而，把水加到料液中，即使使用I型晶種，往往得到I型和II型混晶。

實驗意外發現，把料液加到水中的方法比把水加到料液中的方法更利于產品晶型的控制。當把地氯雷他定I型或者II型晶種先加到水中，再滴加第(3)步反應后的料液，就可以析出所需要單一晶型的產品，重復性高。

因此，本發明的一種更優選的操作步驟為：

(1)、氯雷他定、乙醇和氫氧化鈉或者氫氧化鉀混合；

(2)、攪拌下先用較大功率的微波照射反應物直至出現回流；

(3)、改用較小的微波功率維持回流的溫度，直至原料基本反應完全，得到反應后含地氯雷他定的料液；

前述步驟(4)包括以下步驟(4.1)和(4.2)：(4.1)、將步驟(3)的含地氯雷他定的料液冷卻至常溫，加入少量水至溶解；

(4.2)、另在大量的水中加入地氯雷他定晶種，攪拌下滴加步驟(4.1)的含地氯雷他定的料液，析出地氯雷他定結晶。

其中，第(1)、(2)和(3)步各物質的用量及參數同前述方法。

第(4.1)和(4.2)步的用水總量體積是第(1)步用乙醇體積的2至8倍，優選5至6倍。對于第(4.1)步，有時反應液冷卻后會析出少量無機碳酸鹽沉淀，這時只需加入少量水(質量約為氯雷他定的2-3倍)就可令其溶解，且未導致產品析出，然后再把此料液滴加到含有晶種的水中。第(4.2)步析出結晶后只需簡單過濾，水洗和真空干燥，就得到高純度的地氯雷他定晶體。