[發(fā)明專利]一種艾塞那肽緩釋微球及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510297500.0
• 申請日: 2015-06-02
• 公開（公告）號: CN104922076B
• 公開（公告）日: 2018-05-01
• 發(fā)明（設計）人: 熊素彬;張加慧;劉沐榮;劉翔
• 申請（專利權）人: 杭州北斗生物技術有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K38/22;A61K47/10;A61K47/34;A61P3/10
• 代理公司: 杭州豐禾專利事務所有限公司33214
• 代理人: 王從友

技術領域

本發(fā)明涉及一種艾塞那肽緩釋微球及其制備方法。

背景技術

艾塞那肽（exenatide）為人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的類似物，與GLP-1具有相同的生理功能。其主要生物功能為：①增加胰島素的生物合成及葡萄糖依賴性促胰島素分泌；②刺激β細胞增殖和再生，抑制β細胞凋亡從而增加β細胞的數(shù)量；③抑制胰高血糖素的分泌；④抑制肝糖生成，但不會引起嚴重低血糖；⑤抑制餐后胃腸道動力及分泌功能；⑥降低食欲，減少食物的攝入；⑦對神經(jīng)細胞具有保護作用。可促進葡萄糖依賴的胰島素分泌，抑制不適當?shù)钠咸烟且蕾嚨囊雀哐撬氐姆置冢瑴p慢胃排空，改善外周組織對胰島素的敏感性，充分控制血糖。

艾塞那肽體內半衰期很短，約2min左右，普通注射劑（5μg或10μg）1日注射2次，分別于早餐和晚餐前1h皮下注射，患者順應性差。為了減少給藥次數(shù)，提高患者的順應性，已有一周一次的緩釋微球市售，商品名Bydureon，劑量2mg。該制劑采用W/O1/O2法制備艾塞那肽緩釋微球，專利采用蔗糖為保護劑（Polymer-based sustained release device, US7456254；聚合物基的持續(xù)釋放裝置，申請?zhí)?CN200480043321.4；包含多肽和糖的乙交酯/丙交酯共聚物的緩釋微膠囊,申請?zhí)朇N200580019229.9）。但該法以硅油為外油相O2，后處理需大量有機溶劑。

此外，也有專利以碳酸鋅、人血清白蛋白、海藻糖和甘露醇為穩(wěn)定劑，采用W1/O/W2法制備艾塞那肽緩釋微球（胰高血糖素樣肽-1緩釋微球制劑及其用途，專利申請?zhí)?3151059.0）。采用微孔膜乳化法制備粒徑均一的艾塞那肽緩釋微球（粒徑均一的多肽藥物緩釋微球或微囊制劑及制備方法，專利申請?zhí)?00910084267.2）。

發(fā)明內容

本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種新型的艾塞那肽緩釋微球制備方法，以保護艾塞那肽，降低微球的突釋，并提高生物利用度。

為解決上述技術問題，本發(fā)明采用如下技術方案：

一種艾塞那肽緩釋微球制劑的制備方法，所述的艾塞那肽緩釋微球制劑由艾塞那肽、熱敏性保護劑和聚乳酸聚乙醇酸共聚物組成；各組分含量以重量份數(shù)計，艾塞那肽 0.1~10份，乳酸乙醇酸共聚物 10~90份，熱敏保護劑 0~20份；該制劑采用W1/O/W2乳化法制備，該方法包括以下的步驟：

1）將艾塞那肽和熱敏保護劑溶解于水中作為內水相W1，PLGA溶解于有機相O，表面活性劑溶于水作為外水相W2，先將內水相W1加入有機相O中，在高速均質或漩渦作用下形成均勻的初乳W1/O；

2）其次將初乳W1/O注入外水相W2，快速攪拌形成復乳W1/O/W2；

3）將復乳W1/O/W2攪拌揮發(fā)除去有機溶劑；或將復乳W1/O/W2傾入含氯化鈉的水中，并升溫至35-40℃，讓有機溶劑除盡，形成艾塞那肽微球。

作為優(yōu)選，所述的微球制劑的平均粒徑在0.1微米~400微米。

作為優(yōu)選，所述的乳酸乙醇酸共聚物中聚乳酸與聚乙醇酸的比例為25：75~75：25，優(yōu)選50：50。

作為再優(yōu)選，所述乳酸乙醇酸共聚物的粘度可選自0.1~1.2 dl/g，優(yōu)選0.3~0.5dl/g。

作為優(yōu)選，所述的熱敏凝膠保護劑選自下列之一或2種混合：泊洛沙姆、聚乙二醇-聚乙烯己內酰胺-聚醋酸乙烯酯接枝共聚物（soluplus）；優(yōu)選泊洛沙姆407或soluplus；更優(yōu)選soluplus。

作為優(yōu)選，所述的熱敏凝膠保護劑在內水相W1中的質量組成為0%~40%，優(yōu)選0%~10%，更優(yōu)選0%~5%；內水相中溶質的含量下限“0”表示內水相為純化水。

作為再優(yōu)選，所述的內水相W1中艾塞那肽與熱敏保護劑的比例為10:1~1:10，優(yōu)選2.5:1~1:2.5。

作為優(yōu)選，所述的有機相O由水中溶解度極小的有機溶劑和水中溶解度較大的有機溶劑組成；水中溶解度較大的有機溶劑所占比例為0%~20%，優(yōu)選0%~10%；其中“0”表示有機相僅由水中溶解度小的有機溶劑組成。

作為再優(yōu)選，所述的水中溶解度極小的有機溶劑選用二氯甲烷或氯仿；所述的水中溶解度較大的有機溶劑甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯中一種或多種混合。

作為再優(yōu)選，所述的有機相O中PLGA的濃度（W/V）從5%~20%，優(yōu)選6%~15%，更優(yōu)選8%~13%。

作為優(yōu)選，所述的外水相W2表面活性劑的質量組成為0%~20%，優(yōu)選0%~10%，更優(yōu)選0%~5%，其中“0”表示無限趨近于0，但不是0。