[發明專利]一種穩定的苯基乙酸酯類藥物脂肪乳

在審

• 申請號: 201510295874.9
• 申請日: 2015-06-02
• 公開（公告）號: CN104887628A
• 公開（公告）日: 2015-09-09
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 北京藍丹醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/216;A61K47/24;A61P23/00
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技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種穩定的苯基乙酸酯類藥物脂肪乳及其制備方法。

背景技術

鎮靜催眠劑廣泛應用于誘導和維持全身麻醉，手術或診斷過程的鎮靜，以及在重癥監護室中患者的鎮靜。理想的麻醉藥物應當具備以下特點：起效快，誘導平穩迅速，無興奮現象；代謝快，代謝產物無活性，體內無蓄積，可重復用藥；蘇醒期短，易于維持和調控；對呼吸和循環等臟器功能影響小，術后并發癥少；靜脈注射刺激性小，無疼痛。

目前臨床上常用的麻醉藥有丙泊酚和依托咪酯。丙泊酚起效快，但長時間用藥會延遲蘇醒，對呼吸和心血管系統有明顯的抑制作用，可引起注射部位疼痛和局部靜脈炎。依托咪酯一次臂腦循環即可起效，誘導期興奮，可見震顫等肌肉不協調動作，7～14分鐘蘇醒，易于維持和調控，無呼吸抑制，對心血管系統影響輕微，術后偶有血栓性靜脈炎。

美國專利6887866公開了式(1)所示的化合物，該化合物為苯基乙酸酯類化合物，化學名為[3-乙氧基-4-[(N,N-二乙基氨基甲酰基)甲氧基]苯基]乙酸正丙基酯。

式(1)化合物是一種短效的鎮靜催眠劑，起效快，一次臂腦循環即可起效，無興奮現象；代謝產物無活性，體內無蓄積，即使長時間輸注也不會延遲蘇醒，5～6分鐘開始蘇醒，蘇醒時間可預知，易于維持和調控。

式(1)化合物是一種油狀化合物，在水中的溶解度約2mg/mL，其水溶液難以達到有效劑量。專利CN102917687A將其制備成乳劑，脂肪乳劑在高溫滅菌或者放置過程中可能會出現粒徑不穩定甚至破乳現象，從而影響其穩定性和安全性；同時，式(1)化合物是酯類化合物，在存放過程中易生成水解雜質，從而影響其有效性和安全性。

鑒于以上原因，本發明提供了一種穩定的苯基乙酸酯類藥物脂肪乳及其制備方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種高安全性的苯基乙酸酯類藥物脂肪乳，并同時解決該藥物組合物的穩定性問題。

本發明的苯基乙酸酯類藥物脂肪乳，含有式(1)所示的苯基乙酸酯類藥物，注射用油，磷脂酰膽堿(PC)，磷脂酰乙醇胺(PE)和注射用水，其中各組分的重容百分比如下：

上述式(1)化合物脂肪乳中，磷脂酰乙醇胺的重容百分比優選為0.12-0.18％w/v。

上述式(1)化合物脂肪乳中，苯基乙酸酯類藥物的重容百分比優選為5.0-10.0％w/v。

所述磷脂酰膽堿為天然來源的磷脂酰膽堿及其鹽比如大豆或者蛋黃中提取的磷脂酰膽堿及其鹽，合成的磷脂酰膽堿及其鹽或它們的任意組合；所述合成的磷脂酰膽堿選自二硬脂酰基磷脂酰膽堿(DSPC)，二油酰基磷脂酰膽堿(DOPC)，二棕櫚酰基磷脂酰膽堿(DPPC)，二肉豆蔻酰基磷脂酰膽堿(DMPC)，二癸酰基磷脂酰膽堿DDPC，二月桂酰基磷脂酰膽堿(DLPC)，二芥酰基磷脂酰膽堿(DEPC)，1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰膽堿(SOPC)，1-棕櫚酰基-2-油酰基磷脂酰膽堿(POPC)，1-肉豆蔻酰基-2-油酰基磷脂酰膽堿(MOPC)，1-硬脂酰基-2-棕櫚酰基磷脂酰膽堿(SPPC)，1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰膽堿(SMPC)，1-棕櫚酰基-2-硬脂酰基磷脂酰膽堿(PSPC)，1-棕櫚酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰膽堿(PMPC)，1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基磷脂酰膽堿(MSPC)，1-肉豆蔻酰基-2-棕櫚酰基磷脂酰膽堿(MPPC)或其組合。

所述磷脂酰乙醇胺為天然來源的磷脂酰乙醇胺及其鹽，合成的磷脂酰乙醇胺及其鹽或它們的任意組合；所述合成的磷脂酰乙醇胺選自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)，二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)，二棕櫚酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)，二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(DMPE)，二芥酰磷脂酰乙醇胺(DEPE)，二月桂酰磷脂酰乙醇胺(DLPE)或其組合。

所述注射用油選自精制大豆油、紅花油、棉籽油、橄欖油、椰子油、蓖麻油、魚油、中鏈甘油單酯、中鏈甘油雙酯、中鏈甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化單甘油酯、丙二醇雙酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其組合。優選為橄欖油和中鏈甘油三酯，兩者重量比為1:1。

所述式(1)化合物脂肪乳，還包含pH調節劑，所述pH調節劑選自氫氧化鈉、鹽酸、磷酸、磷酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鹽、醋酸、醋酸鹽或其組合。

所述式(1)化合物脂肪乳還包含等滲調節劑，所述等滲調節劑選自甘油、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇或其組合。

本發明提供了式(1)化合物脂肪乳的制備方法，包括以下步驟：