[發明專利]一種使用反應助劑制備依普羅沙坦中間體的方法

有效

• 申請號: 201510276613.2
• 申請日: 2015-05-27
• 公開（公告）號: CN104961722B
• 公開（公告）日: 2020-06-19
• 發明（設計）人: 朱元勛;周傳偉;徐志杰;張文靈;王鵬
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D333/24
• 分類號: C07D333/24
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種使用反應助劑制備依普羅沙坦中間體2?噻吩亞甲基丙二酸二乙酯的方法，該方法為2?噻吩甲醛和丙二酸二乙酯以環己烷為反應溶劑，哌啶和苯甲酸為催化劑，并向該反應液中加入一種或者多種原甲酸酯作為反應助劑反應后得到2?噻吩亞甲基丙二酸二乙酯。該合成方法具有反應條件溫和，工藝簡單，反應時間短，副產物少，收率良好，能得到高純度產物等優點。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及使用反應助劑促進的依普羅沙坦中間體2-噻吩亞甲基丙二酸二乙酯的制備方法。

發明背景

依普羅沙坦(英文名Eprosartan),化學名為(E)-[[2-丁基-1-[(4-羥基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基]-2-噻吩丙酸，其結構式如下：

依普羅沙坦是史克必成公司開發的抗高血壓藥物。臨床研究表明對輕度、中度和嚴重高血壓病人在降低心臟收縮壓與心臟舒張壓兩個方面均有療效。

由于其結構的特殊性，報道的制備依普羅沙坦的方法很少，如專利EP 970073中公開的合成方法，盡管縮合反應需要在低壓下進行，放大生產時，保持壓力也不易維持較長的時間，同時反應的時間很長。但是由于其對設備要求低，使用的原料較便宜，同時未使用較危險的試劑，因此，仍然不失為一條簡潔有效的合成方法。其中2-噻吩亞甲基丙二酸二乙酯是該路線的關鍵中間體，其結構式如下：

Richard M. Keenan等人(J. Med. Chem., 1993, 36, 1880-1892)報道了2-噻吩甲醛與丙二酸二乙酯合成2-噻吩亞甲基丙二酸二乙酯。該方法采用環己烷作為溶劑，但這種制備方法由于環己烷沸點較低，分水能力不佳，所以反應時間較久(20h)，純度較低。Paula Abeijon等人(Eur. J. Org. Chem., 2006, 3, 759-764)報道了采用甲苯作為溶劑，回流溫度下6.5h既可以順利完成反應，但是甲苯的回流溫度較高，對工藝設備要求較高，同時車間工人如果長期接觸甲苯，可發生經衰弱綜合癥，肝腫大等職業危害。因此迫切需要一個方法，即可以采用 環己烷替代甲苯作為反應溶劑，又可以克服環己烷作為溶劑反應時間長，純度 較低等缺點。本發明既避免了使用甲苯作為反應溶劑，又克服了環己烷作為溶 劑反應時間長，純度較低的缺點。

發明內容

本發明提供了一種反應助劑促進的合成2-噻吩亞甲基丙二酸二乙酯的方 法。其制備方法是以2-噻吩甲醛，丙二酸二乙酯作為反應物，環己烷作為反應 溶劑，哌啶，苯甲酸作為催化劑，原甲酸酯作為反應助劑，在加熱條件下，合 成2-噻吩亞甲基丙二酸二乙酯。合成路線如下：

反應助劑的作用原理是：2-噻吩甲醛與丙二酸二乙酯發生腦文格反應得到 2-噻吩亞甲基丙二酸二乙酯，同時伴隨產生一分子水。而原甲酸三甲酯可以與 副產物水發生反應消耗掉水(見如下反應式)，從而推動反應向右進行。未參與 反應的原甲酸酯在后處理洗滌過程中仍會變成甲酸酯與醇。反應過程產生和后 處理過程中產生的甲酸酯和醇由于沸點較低可以順利在減壓蒸餾過程中除去， 并不影響產品質量。

具體而言該方法為：2-噻吩甲醛和丙二酸二乙酯以環己烷為反應溶劑，哌 啶和苯甲酸為催化劑，并向該反應液中加入一種或者多種原甲酸酯作為反應助 劑反應后得到2-噻吩亞甲基丙二酸二乙酯。

該方法所述一種或者多種的原甲酸酯選自：原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯， 原甲酸三異丙酯。

該方法所述的原甲酸酯與丙二酸二乙酯物質的量的比范圍是1:1 ~ 3:1。