[發明專利]一種葛根素嗎啡的制備方法

有效

• 申請號: 201510274941.9
• 申請日: 2015-05-26
• 公開（公告）號: CN104876951B
• 公開（公告）日: 2017-05-03
• 發明（設計）人: 王軍陽;曾曉艷
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61P25/36;A61P25/04
• 代理公司: 北京世譽鑫誠專利代理事務所(普通合伙)11368
• 代理人: 郭官厚

1.一種葛根素嗎啡的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：(1)葛根素的合成步驟：

葛根素的合成路線化學式如下：

1)以化合物1為原料制備化合物2：在500mL三口燒瓶中加入300mL無水二氯甲烷和27.0g,50.0mmol的化合物1，在攪拌下，分批加入8.8g,75.0mmol NMO，攪拌反應20min，然后再加入0.88g,2.5mmol的TPAP，在室溫下繼續攪拌反應2h，反應液用500mL二氯甲烷稀釋，硅藻土過濾，濾液用過量飽和的硫代硫酸鈉溶液洗滌2次，再用飽和食鹽水洗滌1次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，柱色譜純化得化合物2；

2)對化合物2進行修飾制備化合物3：將間苯二甲醚和TMEDA溶于200mL無水THF中，在氮氣保護下冷卻至-78℃，將2.5mol/L、17.6mL的n-BuLi溶液慢速滴入到以上溶液中，并于-78℃下攪拌反應1h，再慢速升至0℃攪拌反應1h，反應液冷卻至-78℃，將21.5g,40.0mmol的化合物2溶于100mL THF中，并慢速滴加至上述溶液中，反應在-78℃下攪拌1h，然后用飽和氯化氨溶液猝滅反應，再升溫至室溫，繼續加入200mL水，用2×200mL乙酸乙酯萃取，合并有機相，再用200mL飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾，粗產物經柱色譜純化即得化合物3；

3)化合物3脫去羥基制備化合物4：在500mL三口燒瓶中加入300mL無水二氯甲烷和20.3g,30.0mmol化合物3，并冷卻至-20℃，在攪拌下，先慢速加入7.0g,60.0mmol的EtSiH，再慢速滴加34.2g,300.0mmol三氟乙酸，滴加完畢后，在室溫下繼續攪拌至反應結束，減壓蒸餾，所得油狀物用200mL乙酸乙酯溶解，依次用50mL飽和食鹽水洗滌，50mL飽和碳酸鈉溶液洗滌，再用50mL飽和食鹽水洗滌，減壓蒸干得化合物4；

4)化合物4與對甲氧基苯乙酰氯反應制備化合物5：在500mL三口燒瓶中加入250mL無水二氯甲烷并冷卻至0℃，將3.7g,27.5mmol AlCl₃和16.5g,25.0mmol的化合物4分別加入上述溶液，在攪拌下，慢速加入5.1g,27.5mmol對甲氧基苯乙酰氯的50mL二氯甲烷溶液，滴加完畢后，在室溫下攪拌過夜，反應液慢速倒入200mL冷卻至0℃的1NHCL溶液中，分出有機相，水相用200mL二氯甲烷萃取，合并有機相，用2×100mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，粗品用柱色譜純化得化合物5；

5)化合物5經三溴化硼還原為化合物6：在500mL三口燒瓶中加入16.2g,20.0mmol化合物5和200mL無水二氯甲烷并冷卻至-78℃，在氮氣保護下將1.0mol/L、200mL的BBr3二氯甲烷溶液慢速滴加至上述溶液中，滴加完畢后，在-78℃下反應1h，再慢慢升至室溫，攪拌反應2h，將反應液慢速倒入400mL冰水中，分出有機相，水相用3×200mL二氯甲烷萃取，合并有機相，用2×200mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，粗品用柱色譜純化得化合物6；

6)以化合物6為原料合成葛根素：將4.1g,10.0mmol化合物6溶于50mL DMF中，在攪拌下將10mL DMFDMA慢速滴加至上述溶液中，加完后，反應在室溫下攪拌至反應結束，減壓蒸餾，所得粗品用柱色譜純化得葛根素；

(2)葛根素嗎啡的合成步驟：葛根素嗎啡的合成路線化學式如下：

在25mL燒瓶中依次加入5mL無水二氯甲烷、292mg,0.5mmol化合物9、83mg,0.6mmol溴乙酸、77mg,0.6mmol DIEA和228mg,0.6mmol HATU，在室溫下攪拌過夜，減壓蒸餾，粗品用柱色譜純化，在8mL燒瓶中依次加入無水3mL DMF、86mg,0.3mmol嗎啡、41mg,0.3mmol的K2CO3和212mg,0.3mmol化合物10A或化合物10B，在室溫下攪拌過夜，加入3mL甲醇，繼續攪拌過夜，反應液用1N鹽酸溶液調節pH至6.5-7.5，過濾，濾液減壓蒸餾，粗品用薄層層析或者制備液相色譜純化，得到葛根素嗎啡化合物11A或化合物11B。