[發明專利]一種葛根素嗎啡的制備方法

有效

• 申請號: 201510274941.9
• 申請日: 2015-05-26
• 公開（公告）號: CN104876951B
• 公開（公告）日: 2017-05-03
• 發明（設計）人: 王軍陽;曾曉艷
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61P25/36;A61P25/04
• 代理公司: 北京世譽鑫誠專利代理事務所(普通合伙)11368
• 代理人: 郭官厚

技術領域

本發明涉及一種葛根素嗎啡，具體是一種葛根素嗎啡的制備方法。

背景技術

疼痛是許多疾病的一種常見癥狀。在疼痛的治療方面，臨床常用的藥物主要包括麻醉性鎮痛藥、解熱鎮痛藥、抗神經痛藥、抗偏頭痛藥和解痙鎮痛藥五大類。麻醉性鎮痛藥通過激動中樞神經系統特定部位的阿片受體，產生鎮痛作用，同時能緩解緊張和不安情緒。嗎啡作為該類藥物的典型代表，可緩解各種原因的疼痛，具有作用強等特點，一直是臨床廣泛應用首選的麻醉性鎮痛藥物。然而，長期使用嗎啡會產生嚴重的耐受性和成癮性。為了解決這一問題，已有研究分別從功能基修飾和骨架改造兩個方面對嗎啡的結構進行了修飾。結果發現：嗎啡分子C₃上酚羥基醚化產物成癮性降低，但鎮痛效果也同時降低；C₃和C₆上羥基的酰化衍生物鎮痛與麻醉作用均較嗎啡強，但毒性也較嗎啡大5-10倍，成癮性和欣快癥更為嚴重；N ₁₇上的甲基為其它較大的烴基取代時，一般鎮痛作用減弱；C₇-C₈之間的雙鍵被還原，則獲得嗎啡等鎮痛藥物的強效拮抗劑納絡酮。通過將嗎啡骨架結構嗎啡烴進行簡化，可合成一系列苯并嗎喃骨架衍生物，獲得鎮痛作用明顯增強的藥物。然而，上述研究并未從根本上解決嗎啡類藥物成癮性強的問題。從成癮性和耐受性的原因角度分析，嗎啡進入體內經過肝臟代謝會形成代謝產物嗎啡酮。該物質能與阿片受體上的巰基不可逆的緊密結合，從而阻斷了嗎啡的鎮痛作用，導致耐受及成癮。嗎啡酮進一步代謝，一部分還可轉變成為嗎啡酮蛋白。該蛋白仍然可與阿片受體緊密結合而產生耐受和成癮。因此，嗎啡酮是嗎啡耐受和成癮性的關鍵物質。從作用機制角度分析，嗎啡的成癮性機制包括三個方面：一是嗎啡對腦啡肽釋放的影響；二是嗎啡和腦啡肽對蘭斑核放電的影響；三是長期應用嗎啡可抑制腦內去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺和環磷酸腺苷等神經遞質的釋放，從而增加遞質對應活性受體的總數，降低受體敏感度，最后導致嗎啡的作用衰減。

在上述研究的基礎上，為了解決嗎啡類鎮痛藥的成癮性和耐受性問題，現有研究主要從改造嗎啡結構合成其衍生物和聯合應用其他藥物進行復方藥物兩個方面做出了嘗試。對嗎啡骨架結構的修飾和系列衍生物的合成均未從本質上解決嗎啡類鎮痛藥成癮性強的問題。復方用藥主要原理是應用其他中藥單體或其他化學藥物抑制體內嗎啡酮的生成或蘭斑核放電達到降低嗎啡耐受和成癮性的目的。可實現這一目的的藥物包括人參皂苷和莨菪堿等中藥單體和可樂定、維拉帕米和普萘洛爾等化學藥物。這種用藥思路雖然可以減少嗎啡的用量，但卻增加了用藥管理的復雜性，同時又要防止出現新的副作用。

迄今為止，嗎啡類藥物成癮性強的問題依然是醫藥領域亟待解決的熱點研究。

發明內容

本發明的目的在于提供一種葛根素嗎啡的制備方法，以解決上述背景技術中提出的問題。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種葛根素嗎啡的制備方法，包括以下步驟：

(1)葛根素的合成步驟：

1)以化合物1為原料制備化合物2：在500mL三口燒瓶中加入300mL無水二氯甲烷和27.0g,50.0mmol的化合物1，在攪拌下，分批加入8.8g,75.0mmol NMO，攪拌反應20min，然后再加入0.88g,2.5mmol的催化劑，在室溫下繼續攪拌反應2h，反應液用500mL二氯甲烷稀釋，硅藻土過濾，濾液用過量飽和的硫代硫酸鈉溶液洗滌2次，再用飽和食鹽水洗滌1次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，柱色譜純化得化合物2；

2)對化合物2進行修飾制備化合物3：將極性非質子溶劑溶于200mL無水THF中，在氮氣保護下冷卻至-78℃，將2.5mol/L、17.6mL的有機鋰試劑溶液慢速滴入到以上溶液中，并于-78℃下攪拌反應1h，再慢速升至0℃攪拌反應1h，反應液冷卻至-78℃，將21.5g,40.0mmol的化合物2溶于100mL THF中，并慢速滴加至上述溶液中，反應在-78℃下攪拌1h，然后用飽和氯化氨溶液猝滅反應，再升溫至室溫，繼續加入200mL水，用2×200mL乙酸乙酯萃取，合并有機相，再用200mL飽和食鹽水洗滌，無水Na₂SO₄干燥，減壓蒸餾，粗產物經柱色譜純化即得化合物3；