[發明專利]一種合成替度魯肽的方法

有效

• 申請號: 201510274924.5
• 申請日: 2015-05-26
• 公開（公告）號: CN104817638B
• 公開（公告）日: 2018-08-03
• 發明（設計）人: 文永均;郭德文;曾德志;童光彬
• 申請（專利權）人: 成都圣諾生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

本發明涉及醫藥合成領域，公開了一種合成替度魯肽的方法。本發明所述方法按照替度魯肽主鏈N端至C端的氨基酸順序，先合成第1至第2氨基酸、第3至第4氨基酸以及第5至第33氨基酸的3個多肽片段，然后按C端至N端順序偶聯3個多肽片段合成替度魯肽。本發明所述方法調整替度魯肽的合成工藝，以較簡便的工藝步驟實現了同時在粗肽純度、控制雜質含量和總收率方面具有較高水平，相比現有技術更加具有實用價值和應用前景。

技術領域

本發明涉及醫藥合成領域，具體涉及一種合成替度魯肽的方法。

背景技術

短腸綜合征(SBS)是指由于嚴重小腸疾病或外科手術切除大部分小腸導致機體無法正常吸收營養而引發一系列綜合征。SBS降低了患者攝取液體和營養物質的能力，導致他們脫水和營養不良。而腸外營養支持治療又將增加全身感染和其他長期并發癥的風險，迄今為止尚無藥物可以治療短腸綜合征。

替度魯肽(teduglutide)是一種胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物，一種天然生成的激素，可減少胃排空和分泌，并調節小腸內膜細胞的生長、增殖和修復。臨床試驗表明，該藥能夠降低短腸綜合征患者對胃腸外營養的需求，其氨基酸肽序如下：

H-His¹-Gly²-Asp³-Gly⁴-Ser⁵-Phe⁶-Ser⁷-Asp⁸-Glu⁹-Met¹⁰-Asn¹¹-Thr¹²-Ile¹³-Leu¹⁴-Asp¹⁵-Asn¹⁶-Leu¹⁷-Ala¹⁸-Ala¹⁹-Arg²⁰-Asp²¹-Phe²²-Ile²³-Asn²⁴-Trp²⁵-Leu²⁶-Ile²⁷-Gln²⁸-Thr²⁹-Lys³⁰-Ile³¹-Thr³²-Asp³³-OH

在替度魯肽的氨基酸序列中N端存在特殊序列，如His在縮合過程中產生會產生[D-His¹]-替度魯肽雜質,而Asp-Gly結構在縮合過程也會產生的雜質[Asu³]-替度魯肽，為此需要較為合適的合成策略來最大程度上的降低這些雜質的產生。

在替度魯肽現有合成方法中，專利CN104072603A公開了一種替度魯肽的合成方法，其先合成替度魯肽2-33位氨基酸片段，而后采用特殊保護基保護的His偶聯獲得，在該專利記載的數據中，其獲得的替度魯肽純品中[D-His¹]-替度魯肽雜質含量在0.2％左右，而對于[Asu³]-替度魯肽雜質含量并未有針對性的進行控制以及檢測；

專利CN104418949A也公開了一種替度魯肽的制備方法，其合成方式是先合成1-3位和4-33位氨基酸片段，而后再偶聯而成，在該專利記載的數據中，其合成的替度魯肽粗品純度最高為63.8％，最低為59.78％，同時替度魯肽純品中[Asu³]-替度魯肽雜質含量＜0.2％，但是對于[D-His¹]-替度魯肽雜質含量并未有針對性的進行控制以及檢測，而且其粗肽純度也不夠理想；