[發(fā)明專利]治療消化系統(tǒng)疾病的藥物艾普拉唑鈉凍干粉針劑組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510273281.2
• 申請日: 2015-05-26
• 公開（公告）號: CN104922080A
• 公開（公告）日: 2015-09-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉學(xué)鍵
• 申請（專利權(quán)）人: 苗怡文
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4439;C07D401/14;A61P1/04
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療消化系統(tǒng)疾病的藥物艾普拉唑鈉凍干粉針劑組合物。

背景技術(shù)

艾普拉唑是麗珠集團2007年全球首家上市的新型強效質(zhì)子泵抑制腸溶片，適用于十二指腸潰瘍和反流性食管炎。其抑酸活性是奧美拉唑的4倍以上，奧美拉唑腸溶制劑的日服量為40mg，艾普拉唑則只需5-10mg；半衰期長，體內(nèi)作用時間長，不經(jīng)過CYP2C19代謝，也很少通過CYP3A4酶代謝，對不同基因型患者無個體差異；不良反應(yīng)更少。為適應(yīng)消化道出血的患者，發(fā)揮艾普拉唑抑酸作用強?的特點，使胃內(nèi)pH迅速達(dá)到6以上，止血因子快速起效。

艾普拉唑呈弱堿性，在光、熱、水、氧、酸性條件下穩(wěn)定性很差，現(xiàn)有的解決艾普拉唑穩(wěn)定性問題的途徑主要包括改變藥物的晶型或改變劑型。

專利CN101687848B公開了艾普拉唑化合物的A、B、E、F、I晶型。其中外消旋艾普拉唑晶型A是所有晶型中水性溶劑中溶解度最低，但熱動力學(xué)最穩(wěn)定的一種晶型；其它四種晶型是由晶型A通過不同的方法衍生而得。晶型F與晶型A相比，更易溶于水性溶劑，且晶型B和晶型F的生物可接受性差，其可被用來制備長效藥物成分。其中描述了晶型A的制備方法：3％NH4OH/氰化甲烷(MeCN)(6.00kg，15.0份)裝入燒瓶中，調(diào)節(jié)溫度至5℃(2-8℃)，加入艾普拉唑(0.400kg)，攪拌1小時，濾去濾液，濾餅用3％NH4OH/氰化甲烷(MeCN)(2×0.400kg，2×1.00份)漂洗。濾餅裝入燒瓶，加入0.5％NH4OH/EtOH(0.200kg，0.500份)并在20-25℃下減壓濃縮，直到?jīng)]有餾出物。再向燒瓶中加入0.5％NH4OH/EtOH(1.00kg，2.50份)，以及二氯甲烷(2.40kg，6.00份)。得到的溶液在20-25℃下減壓濃縮至ca.1.2L(3.00量)。再加入0.5％NH4OH/EtOH(0.200kg，0.500份)，調(diào)節(jié)至5℃(2-8℃)，攪拌45分?鐘。濾去濾液后用0.5％NH4OH/EtOH(0.200kg，0.500份)，EtOH(0.200kg，0.500?份)和MTBE(2×0.200kg，2×0.500份)漂洗。濾餅干燥2小時，再在最高溫度為?53℃條件下真空干燥92小時，即得外消旋艾普拉唑晶型A。

專利CN103172618A公開了艾普拉唑晶型X，其中描述了晶型X的制備方法：將艾普拉唑溶解在鹵代烷烴和無水甲醇的混合溶劑中，再將上述溶劑緩慢加入乙醚溶劑中，攪拌直至析出晶體，晶體析出溫度為25℃，其中所述鹵代烷烴為二氯?甲烷、三氯甲烷中的一種，鹵代烷烴和乙醚的體積比為1:25～10，鹵代烷烴和無水甲醇的體積比為1:1。

專利CN104370886A公開了艾普拉唑晶型M，其中描述了M晶型的制備方法：1)將1-2g艾普拉唑溶于5-20mL氯仿中；2)將上述溶液在30℃以下減壓蒸干，蒸干后加入5-40mL乙酸乙酯，溶解，?攪拌，析晶至少20分鐘；3)將晶體過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，20-35℃干燥，得到艾普拉唑M晶型。

但是上述晶型仍存在藥效較低、穩(wěn)定性較差等的問題。

中國專利CN102038648B?公開了一種治療消化性潰瘍的注射劑以及制備方法，所選的活性成分為艾普拉唑鈉。該制劑由艾普拉唑鈉、賦形劑、抗氧劑和／或金屬離子螯合劑組成，有效改善了艾普拉唑鈉酸性條件下穩(wěn)定性差的問題，但是，該發(fā)明專利處方中加入硫代硫酸鈉，增加了藥物對血管刺激性的風(fēng)險。中國專利CN103705476B公開了一種艾普拉唑凍干粉針劑及其制備方法以艾普拉唑或其藥學(xué)上可接受的鹽組成的活性成分，穩(wěn)定劑、增溶劑和／或賦形劑。本發(fā)明所提供的凍干粉針劑通過加入穩(wěn)定劑和增溶劑，不但解決了艾普拉唑穩(wěn)定性差的問題，而且增加了艾普拉唑的溶解度，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、起效迅速，但是該凍干粉針劑的不溶性微粒數(shù)不是很樂觀，且有關(guān)物質(zhì)有待進(jìn)一步降低，以提高臨床用藥的安全性。

根據(jù)實際生產(chǎn)可知，在保證藥物療效、復(fù)溶性以及產(chǎn)品外觀的基礎(chǔ)上，輔料的種類與用量越少越好，不但有利于降低相應(yīng)的毒副作用，增加藥物的安全性，還可以節(jié)約生產(chǎn)成本。經(jīng)過試驗發(fā)現(xiàn)利用現(xiàn)有技術(shù)的晶型化合物制備的凍干粉針劑的不溶性微粒數(shù)不是很樂觀。而靜脈輸液中的不溶性微粒可對人體造成危害，如較大的不溶性微粒可造成局部循環(huán)障礙，引起血管栓塞；微粒過多則可造成局部堵塞和供血不足，并進(jìn)一步導(dǎo)致組織缺氧，產(chǎn)生水腫和靜脈炎，還可引起肉芽腫、過敏反應(yīng)、熱源樣反應(yīng)等，均可對人體造成傷害。