[發(fā)明專利]一種載有普伐他汀鈉的血管組織工程支架材料的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510260315.4
• 申請日: 2015-05-19
• 公開（公告）號: CN104841014B
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 盧玲;馮婕;劉瑞源;劉中秋;游文瑋;席華松
• 申請（專利權(quán)）人: 南方醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: A61L27/26
• 分類號: A61L27/26;A61L27/24;A61L27/20;A61L27/54;A61L27/56
• 代理公司: 廣州市天河廬陽專利事務(wù)所(普通合伙)44244
• 代理人: 胡濟(jì)元

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及能移植到體內(nèi)的假體，具體涉及載有普伐他汀藥物的血管支架材料的制備方法。

背景技術(shù)

心血管疾病復(fù)發(fā)率高，并發(fā)癥多，發(fā)病逐年上升，已成為人類首要致死原因。臨床上病損嚴(yán)重的心血管疾病常需采用外科手術(shù)進(jìn)行治療，對于病損的血管常需重建和更換，來源通常為自體移植、異體或異種移植，以及人工材料替代。自體移植效果雖佳，但供給不足，有的患者尤其是患有脈管疾病或已經(jīng)動過手術(shù)的患者并無適用的自體血管；異體或者異種移植存在免疫排斥、感染以及倫理學(xué)問題。人工材料如聚四氟乙烯、滌綸等，不適用于小口徑血管，容易出現(xiàn)血栓栓塞、狹窄、鈣沉積等，由于不能降解，始終作為異物存在于機(jī)體內(nèi)，不具有生物活性和自我重塑的功能。

血管組織工程為受損、病變的血管再生修復(fù)帶來了希望，通過細(xì)胞在支架材料上的生長增殖，可以最終形成具有生理功能的新的組織。作為組織工程三大要素之一，支架材料為細(xì)胞生長增殖提供形狀與場所，對組織重建的成敗起到至關(guān)重要的作用。但是對于血管疾病，如動脈粥樣硬化，其發(fā)病通常具有多位點(diǎn)，易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，同時血管手術(shù)還常伴隨手術(shù)并發(fā)癥，多部位手術(shù)或者多次手術(shù)會給病人增加痛苦和風(fēng)險(xiǎn)。因此對于血管重建手術(shù)，在修復(fù)病損使其再生重建的基礎(chǔ)上，如何能防止復(fù)發(fā)、減少手術(shù)并發(fā)癥是一個很重要的問題。

他汀類藥物是臨床上廣泛使用的一類心血管藥物，是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-COA還原酶)的競爭性抑制劑，可阻斷或者減少體內(nèi)膽固醇的生物合成，顯著降低血脂，還具有抗炎、抗凝血、加速受損血管內(nèi)皮化、減緩或減退動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展等作用，可用于血管重建手術(shù)后的再狹窄防治，并降低血管手術(shù)并發(fā)癥。

普伐他汀鈉是他汀家族中的一種水溶性他汀藥物，在體內(nèi)無需代謝轉(zhuǎn)化就能具有藥理活性，不良反應(yīng)少。普伐他汀鈉最早由日本三共株式會社研制，1989年在日本以“美百樂鎮(zhèn)”商品名上市，隨后1990年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)，美國施貴寶公司以商品名“普拉固”上市。但他汀類藥物主要采用口服給藥，經(jīng)過消化道、肝臟的代謝、消除，發(fā)生首過效應(yīng)，生物利用度較低。對于普伐他汀，還具有在低pH環(huán)境下比如胃中(pH1.2)很不穩(wěn)定的特性，容易轉(zhuǎn)化為其異構(gòu)體3’-α異普伐他汀，而這種異構(gòu)體抑制HMG-CoA還原酶的活性只有普伐他汀鈉的1/10～1/40，大大降低了普伐他汀鈉的生物利用度低，且半衰期短(1.5-2小時)。

因此，如果能改變普伐他汀鈉的給藥方式，使其不經(jīng)過胃腸道、肝臟，而直接作用于心血管系統(tǒng)，將大大提高其生物利用度。公開號為CN 1778296A的專利申請公開了一種他汀類藥物的長效制劑，該制劑將他汀類藥物經(jīng)皮給藥，或者將藥物包裹在不降解的聚合物或者金屬小管中皮下植入的給藥系統(tǒng)。但該專利中使用的是他汀類藥分子前體藥，需在體內(nèi)經(jīng)酯類水解酶水解轉(zhuǎn)化為他汀類藥物才能發(fā)揮藥效，而且由于使用的基本為不能降解的材料，如果制成皮下植入材料，由于材料在體內(nèi)不能降解，還需再次取出。公開號為CN 101856342A的專利申請公開了一種普伐他汀經(jīng)皮給藥制劑，該制劑將普伐他汀與透皮促進(jìn)劑、由合成高分子和/或改性纖維素組成的儲庫基質(zhì)攪拌均勻得到藥物儲庫，制得經(jīng)皮給藥制劑，但這種劑型使用的材料也基本為不可降解材料，且持續(xù)釋藥時間僅為1～7天。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種載有普伐他汀鈉的血管組織工程支架材料的制備方法，該方法制得的血管組織工程支架材料具有三維多孔、載藥微粒分散均勻和持續(xù)釋放時間長的優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明解決上述問題的技術(shù)方案如下：

一種載有普伐他汀鈉的血管組織工程支架材料的制備方法，該方法由以下步驟組成︰

(1)將殼聚糖溶于體積濃度為1～3％的醋酸溶液中，磁力攪拌1～24h，使其充分溶解，靜置，配成質(zhì)量濃度為0.5～3％的殼聚糖溶液；將明膠溶于40℃水中，配成質(zhì)量濃度為0.5～5％的明膠溶液；

(2)將京尼平溶解在體積濃度為10～60％的乙醇中，制成濃度為0.2～1.2g/L的交聯(lián)劑溶液，或者將EDC/NHS溶解在MES-乙醇中，制成濃度為12.5～22.5g/L的交聯(lián)劑溶液；其中，所述的EDC/NHS由EDC與NHS按EDC︰NHS＝2︰1的質(zhì)量比混合制成，所述的MES-乙醇由MES與體積濃度為40％的乙醇混合制成，且MES在體積濃度為40％的乙醇中的濃度為50mmol/L；