[發(fā)明專利]一種8-氟吡喃衍生物的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510253312.8
• 申請日: 2015-05-18
• 公開（公告）號: CN104860910A
• 公開（公告）日: 2015-08-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D311/04
• 分類號: C07D311/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種8-氟吡喃衍生物8-氟-N-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃-3-胺的制備方法。

技術(shù)背景

化合物8-氟-N-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃-3-胺，結(jié)構(gòu)式為：

本化合物8-氟-N-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃-3-胺及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機合成中具有廣泛應(yīng)用。目前8-氟-N-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃-3-胺的合成較為困難。因此，需要開發(fā)一個原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率合適的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種8-氟吡喃衍生物8-氟-N-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃-3-胺的制備方法，以2-(3-氟-2-羥基苯基)乙酸甲酯為起始原料，經(jīng)過醚化、關(guān)環(huán)、脫羧、氨化還原反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物5，合成路線如圖1所示。合成步驟如下：

(1)以2-(3-氟-2-羥基苯基)乙酸甲酯為起始原料，經(jīng)過醚化反應(yīng)得到2，

(2)把2進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到3，

(3)把3進(jìn)行脫羧反應(yīng)得到4，

(4)把4進(jìn)行氨化還原反應(yīng)得到5，

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的醚化反應(yīng)制備化合物2所用的試劑選自氟乙酸乙酯；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物3所用的試劑選自乙醇鈉；所述的脫羧反應(yīng)制備化合物4所用的還原劑選自氫氧化鈉；所述的氨化還原反應(yīng)制備化合物5所用的還原劑選自甲胺鹽酸鹽。

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的醚化反應(yīng)制備化合物2所用的溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物3所用的溶劑選自乙醇；所述的脫羧反應(yīng)制備化合物4所用的溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺；所述的氨化還原反應(yīng)制備化合物5所用的溶劑選自甲醇。

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的醚化反應(yīng)制備化合物2所用的反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是0℃至溶劑的回流溫度；所述的脫羧反應(yīng)制備化合物4所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的氨化還原反應(yīng)制備化合物5所用的溫度是室溫。

本發(fā)明涉及一種8-氟吡喃衍生物8-氟-N-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃-3-胺的制備方法，目前沒有其他相關(guān)專利文獻(xiàn)報道。

附圖說明

圖1是化合物8-氟-N-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃-3-胺的合成路線圖。

下面通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。

具體實施例方式

實施例1

(1)2-(3-氟-2-苯氧基醋酸乙酯)乙酸乙酯的合成

把17g?2-(3-氟-2-羥基苯基)乙酸甲酯加入到180ml?N,N-二甲基甲酰胺中，加入15g氟乙酸乙酯和11g碳酸鉀，加熱攪拌回流，冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，得到8g?2-(3-氟-2-苯氧基醋酸乙酯)乙酸乙酯。

(2)8-氟-3-氧代-3,4-二氫-2H-色烯-4-甲酸乙酯的合成

把8g?2-(3-氟-2-苯氧基醋酸乙酯)乙酸乙酯加入到40ml乙醇中，降溫至0℃，加入7g乙醇鈉，加熱攪拌回流反應(yīng)3小時，冷卻室溫，濃縮，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮得到5g?8-氟-3-氧代-3,4-二氫-2H-色烯-4-甲酸乙酯。

(3)8-氟-2H-色烯-3(4H)-酮的合成

把5g?8-氟-3-氧代-3,4-二氫-2H-色烯-4-甲酸乙酯加入到44ml?N,N-二甲基甲酰胺中，加入5g氫氧化鈉，加熱回流攪拌24小時，過濾，再加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得4g?8-氟-2H-色烯-3(4H)-酮。

(4)8-氟-N-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃-3-胺的合成

把4g?8-氟-3-氧代-3,4-二氫-2H-色烯-4-甲酸乙酯加入到25ml甲醇中，加入2.7g甲胺鹽酸鹽，室溫攪拌20小時，再加入3g硼氫化鈉，室溫攪拌4小時，過濾，再加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得1.7g?8-氟-N-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃-3-胺。