[發明專利]一種抗腫瘤活性化合物鬼臼毒素PPT的前藥及其制備方法

在審

• 申請號: 201510249421.2
• 申請日: 2015-05-15
• 公開（公告）號: CN104945409A
• 公開（公告）日: 2015-09-30
• 發明（設計）人: 黃志偉;史萍;朱紹佳;房志家
• 申請（專利權）人: 東華大學;華東理工大學
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K49/00;G01N21/64
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所 31233
• 代理人: 黃志達

1.一種抗腫瘤活性化合物鬼臼毒素PPT的前藥，其特征在于：所述化學結構式為：

2.一種如權利要求1所述的抗腫瘤活性化合物鬼臼毒素PPT的前藥的制備方法，包括：

(1)苯并吡喃腈氨基衍生物DCM-NH₂活化，得到DCM-NH₂活化產物；

(2)將上述DCM-NH₂活化產物與2-羥乙基二硫化物加成反應得到DCM-S；

(3)將上述DCM-S與鬼臼毒素PPT反應生成DCM-S-PPT，即為鬼臼毒素PPT的前藥。

3.根據權利要求2所述的一種抗腫瘤活性化合物鬼臼毒素PPT的前藥的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中活化具體為：三光氣和DCM-NH₂混合后，在室溫條件和氬氣保護下，滴加入N,N-二異丙基乙胺DIEA，111℃反應2-3h。

4.根據權利要求3所述的一種抗腫瘤活性化合物鬼臼毒素PPT的前藥的制備方法，其特征在于：所述N,N-二異丙基乙胺DIEA、三光氣、DCM-NH₂的摩爾比為10:2:0.6～12:3:0.8。

5.根據權利要求2所述的一種抗腫瘤活性化合物鬼臼毒素PPT的前藥的制備方法，其特征在于：步驟(2)的加成反應具體為：在氬氣條件下，催化劑、DCM-NH₂活化產物和2-羥乙基二硫化物溶液混合后，常溫攪拌過夜。

6.根據權利要求5所述的一種抗腫瘤活性化合物鬼臼毒素PPT的前藥的制備方法，其特征在于：所述催化劑為4-二甲氨基吡啶DMAP；2-羥乙基二硫化物溶液的溶劑為四氫呋喃/二氯甲烷THF/DCM溶液。

7.根據權利要求5所述的一種抗腫瘤活性化合物鬼臼毒素PPT的前藥的制備方法，其特征在于：所述DCM-NH₂活化產物和2-羥乙基二硫化物的摩爾比為1:1～1:1.5。

8.根據權利要求2所述的一種抗腫瘤活性化合物鬼臼毒素PPT的前藥的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)中鬼臼毒素PPT為氯甲酸酯化的PPT。

9.根據權利要求2所述的一種抗腫瘤活性化合物鬼臼毒素PPT的前藥的制備方法，其特征在于：步驟(3)反應具體為：將真空干燥后的4-二甲氨基吡啶DMAP和鬼臼毒素PPT、三光氣混合，在冰浴避光條件下加入干燥的氯仿，磁力攪拌至溶液澄清，然后滴加入DCM-S的氯仿溶液，過夜攪拌反應。

10.根據權利要求9所述的一種抗腫瘤活性化合物鬼臼毒素PPT的前藥的制備方法，其特征在于：所述4-二甲氨基吡啶DMAP、鬼臼毒素PPT、三光氣、DCM-S的摩爾比為10:2.5:1:1.5～12:3.5:1.5:2。