[發(fā)明專(zhuān)利]一種抗腫瘤活性化合物鬼臼毒素PPT的前藥及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510249421.2
• 申請(qǐng)日: 2015-05-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104945409A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-09-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃志偉;史萍;朱紹佳;房志家
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 東華大學(xué);華東理工大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D493/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D493/04;A61K49/00;G01N21/64
• 代理公司: 上海泰能知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 31233
• 代理人: 黃志達(dá)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于前藥及其制備領(lǐng)域，特別涉及一種抗腫瘤活性化合物鬼臼毒素PPT的前藥及其制備方法。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的常見(jiàn)慢性非傳染性疾病，已經(jīng)成為引起我國(guó)居民死亡的首要原因。化學(xué)療法(化療)是治療惡性腫瘤的三大手段之一，是直接利用化學(xué)藥物抑制癌細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移直到最終殺死癌細(xì)胞的一種治療手段。與單純手術(shù)治療相比，采用手術(shù)化療相結(jié)合方案治療的患者無(wú)病生存率已由10-20％提高到60-80％，然而，難溶和毒副作用是目前影響一線化療藥物生物利用度和臨床療效的重要瓶頸。而且由于這兩方面缺點(diǎn)，很多抗腫瘤活性顯著的潛藥化合物不能應(yīng)用于臨床，如鬼臼毒素(Podophyllotoxin，PPT)就是其中的一個(gè)典型代表,參見(jiàn)Wang?B?et?al.Proteomic?changes?induced?by?podophyllotoxin?in?human?cervical?carcinoma?HeLa?cells.The?American?journal?of?Chinese?medicine,2013,41(01)，第163-175頁(yè)所述。近年腫瘤生物學(xué)和藥學(xué)工作者提出一系列的解決方案，其中化療化合物前體藥物(prodrug)設(shè)計(jì)合成的思想就是一個(gè)巧妙的方案。前體藥物，也稱(chēng)前藥、藥物前體、前驅(qū)藥物，是指藥物經(jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的本身無(wú)活性或活性較小、在體內(nèi)經(jīng)酶或特殊的生理?xiàng)l件轉(zhuǎn)化釋放出活性藥物而發(fā)揮藥效的化合物。化療前體藥物本身沒(méi)有生物活性或活性很低，經(jīng)過(guò)體內(nèi)代謝后變?yōu)橛谢钚缘奈镔|(zhì)，這一過(guò)程的目的在于增加藥物的生物利用度，加強(qiáng)靶向性，降低藥物的毒性和副作用。

前藥理論是解決化療藥物毒副作用的有效措施，其中的關(guān)鍵是尋找可利用的腫瘤和正常細(xì)胞的生理差異。研究表明，谷胱甘肽(GSH)是人體內(nèi)一種非常重要的還原性物質(zhì)，最為重要的是在人體內(nèi)，細(xì)胞外體液(如血液和其它體液)中GSH濃度是微摩爾級(jí)別的(20-40μM)，而癌細(xì)胞內(nèi)GSH濃度達(dá)到毫摩爾級(jí)別(1-10mM)，這一特殊的腫瘤微環(huán)境對(duì)于開(kāi)發(fā)基于GSH敏感的生物前體和載體前體藥物有重要的意義,參見(jiàn)Hwang?C,et?al.Oxidized?redox?state?of?glutathione?in?the?endoplasmic?reticulum.Science,1992,257(5076)，第1496-1502頁(yè)所述。二硫鍵(-S-S-)是一種存在于高活性的化學(xué)或生物制劑中的非常有價(jià)值的官能團(tuán)，它還廣泛存在于蛋白質(zhì)、氧化型谷胱甘肽(GSSG)和某些天然藥物(如絲裂霉素)中，二硫鍵可以通過(guò)兩個(gè)巰基氧化形成，在輕度氧化劑(如氧氣和血液)和生理pH下是非常穩(wěn)定的，容易與巰基(如GSH的巰基)發(fā)生切斷二硫鍵的反應(yīng)。在眾多的含有疏基的還原性化合物包括半胱氨酸(Cys)和高半胱氨酸(Hey)，GSH是細(xì)胞內(nèi)含量最高的含疏基化合物，谷胱甘肽同時(shí)以還原型(GSH)和氧化型(GSSG)兩種形式存在，并且通過(guò)兩種存在形式之間的平衡對(duì)維持生物系統(tǒng)中的氧化還原平衡以及阻止或修復(fù)因氧化性損傷而導(dǎo)致的功能紊亂或細(xì)胞調(diào)亡起到了重要的作用。

鬼臼毒素(Podophyllotoxin，PPT)是一種具有天然活性的木脂素類(lèi)(lignans)化合物(化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1)，來(lái)源豐富。鬼臼毒素主要通過(guò)阻止微管蛋白聚合形成微管而抑制微管在有絲分裂器中的組裝從而破壞紡錘絲的形成，細(xì)胞分裂活動(dòng)阻滯于有絲分裂中期。具有強(qiáng)細(xì)胞毒性，至今沒(méi)有成藥。上世紀(jì)70年代，以鬼臼毒素為前體半合成的糖苷類(lèi)衍生物依托泊苷(Etoposide)和替尼泊苷(Teniposide)，是最早應(yīng)用于臨床的兩種鬼臼毒素的衍生物。近來(lái)研究表明鬼臼毒素對(duì)肝癌、宮頸癌等幾種癌細(xì)胞的抑制活性至少是其衍生物(包括鬼臼苦素、依托泊苷等)的數(shù)倍以上，而且有更寬的抑瘤譜。本專(zhuān)利設(shè)計(jì)合成鬼臼毒素的前藥對(duì)解決其毒副作用，為其成為高效化療藥物提供可能。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種抗腫瘤活性化合物鬼臼毒素PPT的前藥及其制備方法，本發(fā)明所得PPT的前藥毒副作用小，具有辨別正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的能力，具有專(zhuān)一性；本發(fā)明中所應(yīng)用的DCM與PPT連接與分離后的熒光變化特性，相比較其他僅能定位熒光標(biāo)記藥物，本發(fā)明能夠?qū)崟r(shí)監(jiān)測(cè)藥物的釋放位置及釋放情況。

本發(fā)明的一種抗腫瘤活性化合物鬼臼毒素PPT的前藥，所述化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

本發(fā)明的一種抗腫瘤活性化合物鬼臼毒素PPT的前藥的制備方法，包括：