[發(fā)明專利]一種高聚集態(tài)熒光發(fā)射的熒光標(biāo)記分子及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510246913.6
• 申請(qǐng)日: 2015-05-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104830318B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-04-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 呂宏光;高輝;石季;鄭雅丹
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津理工大學(xué)
• 主分類號(hào): C09K11/06
• 分類號(hào): C09K11/06;C07C255/30;C07C253/30;A61K49/00
• 代理公司: 天津佳盟知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司12002
• 代理人: 侯力

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及基于熒光的光學(xué)成像技術(shù)，特別是一種高聚集態(tài)熒光發(fā)射的熒光標(biāo)記分子及其制備方法。

背景技術(shù)

惡性腫瘤(癌癥)是威脅人類健康的主要疾病之一。以我國(guó)為例，《2013中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》顯示，2010年，全國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率為235.23/10萬(wàn)(男性268.65/10萬(wàn)，女性200.21/10萬(wàn))，死亡率為148.81/10萬(wàn)(男性186.37/10萬(wàn)，女性109.42/10萬(wàn))，這意味著平均每天每分鐘就有6人被診斷為惡性腫瘤。按照平均壽命74歲計(jì)算，人一生中患惡性腫瘤的幾率是22％，惡性腫瘤已經(jīng)成為一種常見(jiàn)疾病。除加強(qiáng)預(yù)防外，早期診斷可發(fā)現(xiàn)早期惡性腫瘤并及時(shí)給予治療，不僅可以提高生存率，同時(shí)也能夠改善病人的生存質(zhì)量。在腫瘤診斷方面,目前應(yīng)用較為成熟的醫(yī)學(xué)成像手段有：磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)、電子計(jì)算機(jī)X射線斷層掃描(CT)、超聲波掃描(B超)等。然而，這些非光學(xué)成像手段存在著輻射大、成本高、操作復(fù)雜、特異性差等一系列缺點(diǎn)。與這些方法不同，光學(xué)成像尤其是基于熒光的光學(xué)成像技術(shù)具有對(duì)樣品無(wú)輻射損傷、非侵入、靈敏度高和可實(shí)時(shí)成像等優(yōu)點(diǎn)，在惡性腫瘤的早期診斷和治療方面有著廣闊的應(yīng)用前景。其中，近紅外發(fā)光(650-900nm)的熒光標(biāo)記材料可有效避免生物組織自發(fā)熒光的干擾，并且體內(nèi)血紅蛋白、水、脂質(zhì)對(duì)近紅區(qū)熒光的吸收系數(shù)也最低，這有助于提高熒光成像的靈敏度，受到研究人員的青睞。

“聚集誘導(dǎo)發(fā)光(Aggregation-induced?emission,AIE)”的概念是香港科技大學(xué)唐本忠院士于2001年首次提出的。他們發(fā)現(xiàn)1-甲基-1,2,3,4,5-五苯基噻咯(MPPS)在完全溶于溶液中時(shí)，基本沒(méi)有熒光發(fā)射，而聚集態(tài)或固態(tài)表現(xiàn)出非常強(qiáng)的熒光發(fā)射，因此提出了“聚集誘導(dǎo)發(fā)光”的概念。AIE分子在聚集態(tài)或固態(tài)條件下優(yōu)異的發(fā)光性質(zhì)，為徹底解決傳統(tǒng)有機(jī)熒光材料的熒光自淬滅問(wèn)題提供了一個(gè)全新的途徑。此后，國(guó)內(nèi)外眾多研究者對(duì)于AIE現(xiàn)象進(jìn)行了深入的研究探索，利用AIE分子構(gòu)筑新型化學(xué)/生物熒光探針的研究已成為研究熱點(diǎn)，并且取得一些頗有意義的研究成果。在熒光生物成像方面，利用AIE分子構(gòu)筑的熒光標(biāo)記材料不僅解決了傳統(tǒng)熒光分子的聚集熒光淬滅問(wèn)題，并且通過(guò)增加熒光分子負(fù)載濃度的方法，可以極大地提高熒光標(biāo)記材料的熒光強(qiáng)度和抗光漂白能力。目前，近紅外發(fā)光(熒光發(fā)射大于650nm)的AIE分子的種類不多。它們的熒光發(fā)射波譜只有部分在近紅外區(qū)，并且熒光量子效率也需進(jìn)一步提高。因此，發(fā)展新型近紅外發(fā)光，熒光量子效率高的AIE分子將其用于惡性腫瘤的熒光標(biāo)記和診斷，能夠減小生物組織的背景干擾，提高熒光成像的信號(hào)強(qiáng)度和信噪比。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)上述存在問(wèn)題，提供一種高聚集態(tài)熒光發(fā)射的熒光標(biāo)記分子及其制備方法，該熒光標(biāo)記分子具有聚集誘導(dǎo)發(fā)光特性和高聚集態(tài)發(fā)光的優(yōu)點(diǎn)，在水溶液中用兩親性聚合物分子F127將其包覆，所制備的熒光納米粒子可標(biāo)記腫瘤細(xì)胞，近紅外發(fā)光、亮度高、毒性小。

本發(fā)明的技術(shù)方案：

一種高聚集態(tài)熒光發(fā)射的熒光標(biāo)記分子，化合物名稱為(2Z,2’Z)-3,3’-(2,5-二(二苯胺基)-1,4-苯基)二(2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)丙烯腈[(2Z,2’Z)-3,3’-(2,5-bis(diphenylamino)-1,4-phenylene)bis(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)acrylonitrile),DPTPA]，分子式為C₅₂H₃₀F₁₂N₄，在波長(zhǎng)為365nm的紫外燈照射下發(fā)出紅色熒光，該化合物DPTPA的分子結(jié)構(gòu)式為：

一種所述高聚集態(tài)熒光發(fā)射的熒光標(biāo)記分子的制備方法，步驟如下：

1)將1,4-二溴-2,5-二甲醛基苯、3,5-二(三氟甲基)苯與無(wú)水乙醇均勻混合，得到混合液；

2)將NaOH溶解于無(wú)水乙醇中，得到NaOH-乙醇溶液；

3)在N₂保護(hù)下將NaOH-乙醇溶液滴加到混合液中，室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，冷卻至室溫后過(guò)濾，將所得固體用水、乙醇交替清洗三次，干燥后用氯仿重結(jié)晶，得到黃色晶體(2Z,2’Z)-3,3’-(2,5-二溴-1,4-苯基)二(2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)丙烯腈；