[發明專利]一種紫杉烷類膠束制劑及其制法

在審

• 申請號: 201510244224.1
• 申請日: 2015-05-13
• 公開（公告）號: CN104856953A
• 公開（公告）日: 2015-08-26
• 發明（設計）人: 陶靈剛
• 申請（專利權）人: 海南靈康制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/337;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 北京康思博達知識產權代理事務所(普通合伙) 11426
• 代理人: 劉冬梅;路永斌

技術領域

本發明涉及一種膠束制劑，具體涉及一種紫杉烷類膠束制劑及其制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

紫杉類藥物是紅豆杉的樹皮或針葉中提取或半合成的抗腫瘤藥物，作用于微管/微管蛋白系統，與其他植物堿不同，是通過促進微管雙聚體裝配成微管，而且通過防止去多聚化過程而使微管穩定，阻滯細胞于G2和M期，從而抑制癌細胞的有絲分裂和增殖。目前該類藥物臨床上有紫杉醇和多西他賽兩種。前者是從紅豆杉中分離的天然產品，1992年經FDA批準上市。后者是從歐洲紅豆杉提取的非細胞毒性前體化合物10-脫?；鶟{果赤霉素II經半合成得到的紫杉類化合物，1998年獲美國FDA批準，1996年進入我國臨床。紫杉醇與多西他賽的結構不同，多西他賽在C10和C13上的酯側鏈的特性和構型對于多西他賽的體外抗微管蛋白活性至關重要，其對微管結合部位的親和力是紫杉醇的2倍，作為微管穩定劑和裝配促進劑，活性比紫杉醇大2倍，作為微管解聚抑制劑，活性是紫杉醇的2倍。在抗腫瘤活性體外試驗中，已證實多西他賽活性是紫杉醇的1.3～12倍，而體內活性總結，二者均對卵巢癌、乳腺癌等腫瘤移植瘤有良好療效。

隨著生命科學和高分子材料科學的迅猛發展，環境敏感高分子材料在智能藥物控制釋放體系中的研究與應用舉足輕重，對pH及溫度敏感型生物可降解高分子材料的研究備受關注。這類高分子材料按結構和性質分為嵌段共聚物、接枝共聚物、陽離子聚合物和陰離子聚合物等。對于嵌段共聚物而言，根據鏈段排列規律，又可分為A-B型二嵌段，A-B-A和B-A-B型三嵌段共聚物，主要有聚氧乙烯、聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乳酸羥基乙酸和聚己內酯等組成。這類材料易于與組織蛋白結合，具有良好生物相容性，可被用作多種藥物釋放體系載體，如蛋白質、多肽、抗原、抗腫瘤藥物等。

目前，生物可降解嵌段共聚物作為藥物載體主要在水凝膠、膠束、微球、納米球等給藥體系中應用廣泛。通過皮下注射或植入方式局部給藥，隨生理條件發生相轉變變成凝膠，成為藥物釋放骨架，發揮緩控釋作用，適合作為難溶性藥物、蛋白質、多肽等生物活性藥物載體；作為注射給藥系統藥物載體，延長藥物在體內循環時間，利用腫瘤部位特定的溫度和pH對聚合物膠束的刺激，實現藥物釋放，具有一定的靶向性；以血管內注射方式給藥，延長藥物在體內循環時間，提高抗癌藥物活性，降低突釋效應，主要利用共聚物骨架的降解釋放藥物，作為透皮制劑壓敏膠材料，具有較高的透皮累積量和百分率，減少對皮膚的刺激性。

嵌段共聚物膠束是由具有親水性片段和疏水性片段的兩親性嵌段共聚物在水溶液中自發形成的一種自組裝結構，具有粒徑小(一般小于100nm)、粒度分布窄、載藥范圍廣、結構穩定、體內滯留時間長、載藥量高和獨特的體內分布等特點。嵌段共聚物膠束能對難溶性藥物有效增溶，可作為抗腫瘤藥、抗菌藥、降壓藥、基因治療藥等藥物載體，已受到了廣泛地的關注。用其作為抗腫瘤藥物載體不僅能提高療效、降低毒副作用，還能對抗抗腫瘤藥物的多藥耐藥性。因此嵌段共聚物膠束作為難溶性抗腫瘤藥物載體具有廣闊的發展前景。

嵌段共聚物膠束的形成取決于疏水嵌段的吸引力和親水嵌段的排斥力。根據熱力學定律，核殼界面的表面自由能較小時膠束更穩定，此時膠束收縮，界面積縮小，親水嵌段的空間排斥力增大。界面張力和空間排斥力相互制約，形成穩定的膠束體系。

紫杉烷類抗腫瘤藥其水溶性較差，做成制劑尤其是注射劑，需要加入大量的有機溶劑助溶，使用時疼痛感強烈，不良反應較多，出現紅腫、紅斑、過敏、瘙癢等現象，或者，做成混懸乳劑，其制劑質量穩定性差，生物利用度較低。

因此，一種既能對紫杉烷類抗腫瘤藥物有效增溶，提高療效，又能延長藥物在體內循環時間，提高藥物活性，降低突釋效應，增加生物利用度的藥物載體是目前在本技術領域亟待解決的一項課題。

發明內容

為了解決紫杉烷類抗腫瘤藥物，尤其是注射劑的諸多臨床不良反應和質量穩定性，本發明人經過長期的試驗研究，研發一種特定成分的共聚物，其可以作為紫杉烷類抗腫瘤藥物的載體，形成嵌段共聚物膠束，大大增加了紫杉烷類抗腫瘤藥物的溶解性，提高了療效，而且還延長了藥物在體內循環時間，提高藥物活性，降低了突釋效應，增加了生物利用度。

本發明的目的在于提供一種共聚物載藥膠束，其包含紫杉烷類藥物和共聚物載體材料。

其中，紫杉烷類藥物優選紫杉醇和多西他賽。

其中，共聚物載體材料優選甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)兩嵌段共聚物，共聚物中甲氧基聚乙二醇2000為5300道爾頓，,聚丙交酯分子量為4700道爾頓。