[發(fā)明專利]4?(3?取代苯胺基)?6?取代基喹唑啉類化合物及制備和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510244207.8
• 申請(qǐng)日: 2015-05-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104926737B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-11-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 饒國(guó)武;王俊峰;蔣鏡清;陸光杰;萬(wàn)建欽;胡成海
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D239/94
• 分類號(hào): C07D239/94;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務(wù)所有限公司33201
• 代理人: 黃美娟,李世玉

(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種喹唑啉類化合物及其應(yīng)用，特別涉及4-(3-取代苯胺基)-6-取代基喹唑啉類化合物及其制備方法，以及所述化合物在制備預(yù)防或治療腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。

(二)背景技術(shù)

喹唑啉類化合物具有許多較好的生物活性，在醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，尤其一些特殊結(jié)構(gòu)的喹唑啉類衍生物具有明顯的抗病毒活性、抗菌活性、抗腫瘤活性等，喹唑啉類化合物作為抗腫瘤藥物已經(jīng)上市了一些品種。例如上市的用于治療肺癌的吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)，以及用于治療乳腺癌的拉帕替尼(Lapatinib)，它們都屬于4-苯胺基喹唑啉類化合物。新型的喹唑啉類化合物及其生物活性也常見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道(參閱Y.-Y.Ke,H.-Y.Shiao,Y.C.Hsu,C.-Y.Chu,W.-C.Wang,Y.-C.Lee,W.-H.Lin,C.-H.Chen,J.T.A.Hsu,C.-W.Chang,C.-W.Lin,T.-K.Yeh,Y.-S.Chao,M.S.Coumar,H.-P.Hsieh,ChemMedChem 2013,8,136-148；A.Garofalo,A.Farce,S.Ravez,A.Lemoine,P.Six,P.Chavatte,L.Goossens,P.Depreux,J.Med.Chem.2012,55,1189-1204)。當(dāng)然多數(shù)喹唑啉類化合物并不具有抗腫瘤活性。

(三)發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗癌活性的新型喹唑啉類化合物—4-(3-取代苯胺基)-6-取代基喹唑啉類化合物及其制備方法和應(yīng)用，該類化合物在一定劑量下對(duì)人肺癌細(xì)胞株A-549或人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7具有較好的抑制率；且該類化合物制備方法簡(jiǎn)便，易于操作，原料易得，且生產(chǎn)成本較低，適于工業(yè)化應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種式(Ⅰ)所示的4-(3-取代苯胺基)-6-取代基喹唑啉類化合物，

式(Ⅰ)中，R¹為乙基或丙基，R³與R¹結(jié)構(gòu)相同；R²為RCONH，其中R為C1-C3烷基或苯基。

進(jìn)一步，所述的4-(3-取代苯胺基)-6-取代基喹唑啉類化合物(Ⅰ)優(yōu)選為下列之一：

更進(jìn)一步，所述的4-(3-取代苯胺基)-6-取代基喹唑啉類化合物(Ⅰ)優(yōu)選為下列之一：

本發(fā)明提供一種用于制備式(Ⅰ)所示化合物的中間體，

式(Ⅰ-a)中，R¹為乙基或丙基，R³與R¹結(jié)構(gòu)相同。

本發(fā)明還提供一種用于制備式(Ⅰ-a)所示化合物的中間體，

式(Ⅰ-b)中，R¹為乙基或丙基，R³與R¹結(jié)構(gòu)相同。

本發(fā)明提供一種所述4-(3-取代苯胺基)-6-取代基喹唑啉類化合物的制備方法，所述的方法為：(1)將式(Ⅱ)所示化合物與式(Ⅲ)所示化合物混合，在堿性催化劑B1的作用下，于有機(jī)溶劑A1中，25～120℃進(jìn)行反應(yīng)(TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，展開(kāi)劑為乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v)，優(yōu)選40～100℃反應(yīng)0.5～12h)，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液過(guò)濾，濾液濃縮，干燥(優(yōu)選40℃真空干燥)，得到式(Ⅰ-b)所示化合物；所述的堿性催化劑B1選自下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸鈉(優(yōu)選吡啶、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲苯胺或4-二甲氨基吡啶)；所述有機(jī)溶劑A1選自下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；所述式(Ⅲ)所示化合物與式(Ⅱ)所示化合物、堿性催化劑B1的投料物質(zhì)的量之比為1.0﹕0.8～1.2﹕1.0～8.0，所述有機(jī)溶劑A1的用量以式(Ⅲ)所示化合物的質(zhì)量計(jì)為10～50mL/g；

式(Ⅱ)中，R¹為乙基或丙基，R³與R¹結(jié)構(gòu)相同；