[發明專利]4?(3?取代苯胺基)?6?取代基喹唑啉類化合物及制備和應用

有效

• 申請號: 201510244207.8
• 申請日: 2015-05-13
• 公開（公告）號: CN104926737B
• 公開（公告）日: 2017-11-07
• 發明（設計）人: 饒國武;王俊峰;蔣鏡清;陸光杰;萬建欽;胡成海
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司33201
• 代理人: 黃美娟,李世玉

1.一種式(I)所示的4-(3-取代苯胺基)-6-取代基喹唑啉類化合物，所述式(I)所示化合物為(I-3)或(I-6)：

2.一種權利要求1所述4-(3-取代苯胺基)-6-取代基喹唑啉類化合物的制備方法，其特征在于所述的方法為：(1)將式(II)所示化合物與式(Ⅲ)所示化合物混合，在堿性催化劑B1的作用下，于有機溶劑A1中，25～120℃進行反應，反應完全后，將反應液過濾，濾液濃縮，干燥，得到式(I-b)所示化合物；所述的堿性催化劑B1選自下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸鈉；所述有機溶劑A1選自下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；

式(II)中，R¹為乙基或丙基，R³與R¹結構相同；

式(I-b)中，R¹為乙基或丙基，R³與R¹結構相同；式(I-b)中R¹與式(II)中R¹相同，式(I-b)中R³與式(II)中R³相同；

(2)式(I-b)所示的化合物在還原劑B2作用下，于有機溶劑A2中，在25～100℃反應完全，反應液過濾，濾液減壓濃縮后的濃縮物干燥，制得式(I-a)所示的化合物；所述還原劑B2為下列之一：鐵粉/濃鹽酸，鐵粉/醋酸，鈀碳/甲酸銨或鈀碳/水合肼；所述有機溶劑A2為下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；

式(I-a)中，R¹為乙基或丙基，R³與R¹結構相同；

(3)將式(I-a)所示化合物與酸酐或酰氯混合，在堿性催化劑B3作用下，于有機溶劑A3中，-10～50℃反應完全，反應液分離純化，制得式(I)所示的化合物；所述的堿性催化劑B3為下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸鈉；所述有機溶劑A3為下列之一：四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、甲苯或苯；所述酸酐或酰氯為下列之一：乙酸酐、乙酰氯、苯甲酸酐或苯甲酰氯。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(1)所述式(Ⅲ)所示化合物與式(II)所示化合物、堿性催化劑B1的投料物質的量之比為1.0﹕0.8～1.2﹕1.0～8.0，所述有機溶劑A1的用量以式(Ⅲ)所示化合物的質量計為10～50mL/g。

4.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(2)所述的還原劑B2為鐵粉/濃鹽酸或者鐵粉/醋酸時，式(I-b)所示的化合物與還原劑B2中的鐵粉、濃鹽酸或醋酸的投料質量比為1.0﹕1.0～3.0﹕0.2～1.0；當所述的還原劑B2為鈀碳/甲酸銨或鈀碳/水合肼時，式(I-b)所示的化合物與還原劑B2中的鈀碳、甲酸銨或水合肼的投料質量比為1.0﹕0.1～0.5﹕1.0～3.0，所述有機溶劑A2的用量以式(I-b)所示的化合物的質量計為10～50mL/g。

5.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(3)所述的式(I-a)所示化合物與酸酐或酰氯、堿性催化劑B3的投料物質的量之比為1﹕1.0～8.0﹕1.0～3.0，所述有機溶劑A3的用量以式(I-a)所示化合物的質量計為10～95mL/g。

6.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(3)所述反應液分離純化的方法為：反應完全后，將反應液過濾，濾液蒸除溶劑，取濃縮物用有機溶劑D溶解，獲得溶解液，然后向溶解液中加入濃縮物1.0～2.0倍重量的柱層析硅膠，混勻后，蒸除溶劑，干燥，獲得濃縮物與硅膠的混合物，將混合物裝柱，然后以體積比為1：0.1～10的石油醚與乙酸乙酯混合溶液為洗脫劑，收集含目標組分的流出液，減壓濃縮，干燥，獲得式(I)所示的化合物；所述有機溶劑D為下列之一：乙醇、氯仿、四氫呋喃或乙酸乙酯。

7.一種權利要求1所述的4-(3-取代苯胺基)-6-取代基喹唑啉類化合物在制備預防或治療人肺癌藥物中的應用。

8.如權利要求7所述的應用，其特征在于所述人肺癌為人肺癌細胞株A-549。