[發明專利]一種聚(L?谷氨酸)?b?聚乙二醇載藥納米膠束的制備

有效

• 申請號: 201510244130.4
• 申請日: 2015-05-13
• 公開（公告）號: CN104856952B
• 公開（公告）日: 2017-08-04
• 發明（設計）人: 倪才華;楊期頤;張麗萍;石剛
• 申請（專利權）人: 江南大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/704;A61K47/60;A61P35/00;C08G69/08;C08G81/00;C08F293/00
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技術領域

一種聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇載藥納米膠束的制備，屬于生物材料與緩釋技術領域。

背景技術

聚合物膠束特殊的核-殼結構可作為抗腫瘤藥物的微存儲器，是一種理想的藥物釋放體系。然而傳統的聚合物膠束因缺乏對腫瘤細胞的識別和響應功能，因而在腫瘤部位不能快速及時釋放藥物，治療效果不佳，能夠應用到臨床上的實例非常少。其本身還存在例如在應對周圍環境的溫度、pH因素變化時不能維持自身穩定等問題；同時該膠束經口服或注射進入體內被體液高倍稀釋后，出現膠束納米粒子解體等現象，從而造成藥物的泄露。隨著臨床醫學、生物化學以及納米材料等交叉學科的快速崛起，一種具有交聯結構的刺激響應性聚合物膠束體系的誕生使得上述問題迎刃而解，這種新型的膠束體系不僅涵蓋傳統聚合物膠束的優點，增強膠束納米粒子的穩定性，同時還能依據腫瘤細胞與正常組織之間諸如溫度、pH及氧化還原性的環境差異對其智能識別，達到定位、定時、定量釋放藥物的效果，實現對藥物的安全運輸和靶向釋放的目的。目前對于這種具有交聯結構的刺激響應性聚合物膠束用于抗腫瘤藥物的包裹和觸發釋放的研究尚處于初期階段，但其必將為腫瘤等疾病的診斷和治療帶來新的突破。

為保證膠束納米粒子安全無毒，通常人們選擇良好生物相容性和可降解性的聚乙二醇和聚谷氨酸作為制備膠束的原材料。聚乙二醇因其較強的親水性和低免疫原性，因此被用作膠束親水性殼層的報道和研究屢見不鮮；聚L-谷氨酸作為聚氨基酸龐大家族的一員，在體內易降解為L-谷氨酸單體和短肽而易被生物體吸收；此外，其側鏈懸掛豐富具有活性的羧基基團，可通過化學手段進行功能化修飾，增強藥物的負載能力的靶向性，在醫藥、日用化工、水處理以及藥物緩釋領域備受矚目。

因此本發明選擇聚乙二醇和L-谷氨酸為主要原料，設計并制備一種具有pH和還原雙重刺激響應性交聯膠束,用于阿霉素的高效負載和腫瘤細胞內的靶向釋放。以胱胺為交聯劑與γ-芐酯基團反應，同時在HBr/HAOc體系中將剩余γ-芐酯基團轉為羧酸基團，利用靜電結合的方式負載阿霉素。該方法制備的載藥膠束具有較強的穩定性，藥物不易泄露，具有較高的生物利用度；在模擬弱酸性還原條件下能快速觸發藥物的靶向釋放，表現出明顯的pH和還原雙重響應性，在生物醫藥和藥物緩釋領域具有潛在的應用前景。

發明內容

本發明目的是提供一種聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇載藥納米膠束的制備方法，以L-谷氨酸為主要原料制備活性單體L-谷氨酸-γ-芐酯-N-羧酸酐(BLG-NCA)；以巰基乙胺為引發劑引發BLG-NCA開環聚合得到端巰基聚(L-谷氨酸-γ-芐酯)；以此為大分子鏈轉移劑與活性單體聚乙二醇甲基丙烯酸酯(MAPEG,M_n＝475g/mol)反應，得到雙親性的聚(L-谷氨酸-γ-芐酯)–b-聚乙二醇；再利用胱胺將其中的聚(L-谷氨酸-γ-芐酯)交聯，同時在HBr/HAOc體系中將剩余γ-芐酯基團轉化為羧酸基團，并靜電負載阿霉素，在水溶液中形成納米膠束。

本發明的有益成果：

1)、該方法制備載藥交聯膠束的過程中引入二硫鍵，同時采用靜電結合的方式負載藥物，具有顯著的pH和還原響應性，能在腫瘤細胞內弱酸性和還原條件下快速觸發藥物的靶向釋放。

2)、以胱胺為交聯劑制備載藥交聯膠束，不僅賦予膠束納米粒子還原響應的特性，同時膠束經胱胺交聯后具有較強的耐鹽性和耐稀釋性，有效延長藥物在體內的循環時間和維持藥效，安全有效地將藥物輸送到靶向部位。

3)、本發明采用聚乙二醇和L-谷氨酸為主要原料，該方法制備的膠束在體內降解后，產物安全無毒，易被人體吸收，環境友好。

4)、本發明采用靜電結合的方式負載阿霉素，藥物參與膠束的組成，提高膠束納米粒子的穩定性，降低藥物泄露的幾率，增強藥物療效。

附圖說明

圖1聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇載藥納米膠束的制備示意圖

圖2各物質的紅外光譜圖

圖3載藥納米膠束PLS-1，PLS-2和PLS-3的粒徑分布

圖4載藥納米膠束的掃描電鏡圖：其中a,b,c,分別代表PLS-1，PLS-2和PLS-3

圖5載藥納米膠束PLS-2在10mM的谷胱甘肽溶液中不同時間下的粒徑變化

圖6載藥納米膠束在不同條件下的藥物釋放曲線

具體實施方式

結合附圖說明和實施例對本發明的具體實施方式進行詳細說明，下列實施例旨在描述本發明，但并不用來限制其使用范圍。