[發(fā)明專(zhuān)利]一種聚(L?谷氨酸)?b?聚乙二醇載藥納米膠束的制備

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510244130.4
• 申請(qǐng)日: 2015-05-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104856952B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-08-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 倪才華;楊期頤;張麗萍;石剛
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江南大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/107
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/107;A61K31/704;A61K47/60;A61P35/00;C08G69/08;C08G81/00;C08F293/00
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1.一種聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇載藥納米膠束的制備方法，包括以下步驟：

1)、在三口燒瓶中依次加入巰基乙胺和L-谷氨酸-γ-芐酯-N-羧酸酐，以二氯甲烷為溶劑，在N₂氛圍中常溫下磁力攪拌72h，濃縮反應(yīng)液，并將其滴入到過(guò)量的乙酸丁酯中，冰浴冷卻，半小時(shí)后得絮狀沉淀，離心分離得淡黃色沉淀，在35℃下真空干燥得端巰基聚(L-谷氨酸-γ-芐酯)，簡(jiǎn)稱(chēng)：PLT；

2)、將步驟1)中制備的PLT與聚乙二醇甲基丙烯酸酯一起共溶于DMF溶液中，以反應(yīng)物總重量1％的AIBN為引發(fā)劑，在60℃條件下進(jìn)行自由基聚合，24h后將反應(yīng)液逐滴加入到超純水中得乳白色渾濁液體，將其轉(zhuǎn)移到截留分子量為3500的透析袋內(nèi)透析72h，12h換一次水，最后將產(chǎn)物冷凍干燥得淡黃色固體聚(L-谷氨酸-γ-芐酯)–b-聚乙二醇，簡(jiǎn)稱(chēng)：PLE；

3)、將步驟2)所得PLE與胱胺混合加入到DMF溶劑中，在30℃溫度下磁力攪拌5h后冷卻至室溫，取反應(yīng)液，向其中逐滴加入超純水,攪拌直到有明顯丁達(dá)爾效應(yīng)為止，用截留分子量為3500的透析袋透析72h后冷凍干燥,再配成濃度為0.8w％膠束溶液備用；

4)、取步驟3)所得膠束溶液10克，加入到0.7克三氟乙酸和4.8克HBr/HOAc的混合溶液中，HBr占HOAc的5wt％，在0℃下磁力攪拌1h后，取2克反應(yīng)液，向其中加入鹽酸阿霉素粉末10mg，攪拌1h后再向其中逐滴加入蒸餾水，直到溶液呈淡紅色且有明顯丁達(dá)爾效應(yīng)為止，避光磁力攪拌12h，將溶液轉(zhuǎn)移到截留分子量為3500的透析袋中，避光透析24h后，轉(zhuǎn)入到容量瓶中定容避光保存。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇載藥納米膠束的制備方法，其特征是在步驟1)中，巰基乙胺與L-谷氨酸-γ-芐酯-N-羧酸酐的投料摩爾比為1:30～1:50；二者溶解在二氯甲烷溶劑中，反應(yīng)物總濃度為10w％。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇載藥納米膠束的制備方法，其特征是在步驟2)中，所用聚乙二醇甲基丙烯酸酯的分子量為M_n＝475g/mol，PLT與聚乙二醇甲基丙烯酸酯的投料摩爾比為1:1～1:1.5，二者溶解在DMF溶劑中，反應(yīng)物總濃度為15w％。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇載藥納米膠束的制備方法，其特征是在步驟3)中，胱胺與PLE分別按摩爾比1:1、2:1、4:1投料，二者溶解在DMF溶劑中，反應(yīng)物總濃度為12w％，由上述三種投料比例合成得到三種載藥交聯(lián)膠束，分別命名為PLS-1、PLS-2、PLS-3。

5.一種聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇載藥納米膠束在制備藥物載體中的應(yīng)用，其特征是根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法得到聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇載藥納米膠束，通過(guò)其中聚(L-谷氨酸)側(cè)鏈羧基的靜電作用負(fù)載藥物阿霉素，將載藥納米膠束置于濃度為10mM的谷胱甘肽溶液中，在pH＝5.0～6.0的弱酸條件下進(jìn)行藥物釋放，載藥納米膠束顯示還原和pH雙重敏感性。