[發明專利]一種舒更葡糖鈉及其中間體的制備方法在審

申請號：	201510241131.3	申請日：	2015-05-13
公開（公告）號：	CN105273095A	公開（公告）日：	2016-01-27
發明（設計）人：	楊家亮;趙富強;肖至陽;隆元強;趙紫微	申請（專利權）人：	四川海思科制藥有限公司
主分類號：	C08B37/00	分類號：	C08B37/00
代理公司：	北京三友知識產權代理有限公司 11127	代理人：	張德斌;韓蕾
地址：	611130 四川省成都***	國省代碼：	四川;51
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種葡糖及其中間體制備方法
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及一種舒更葡糖鈉及其中間體的制備方法。

背景技術

舒更葡糖鈉(sugammadex)是Merck公司開發的用于羅庫溴銨或維庫溴銨等神經肌肉麻醉劑(NMBA，也稱作肌肉松弛藥)誘導產生的神經肌肉麻醉反轉劑。

神經肌肉麻醉劑的反轉試劑常給予外科手術或一段時間的強化治療結束時的病人，來幫助其恢復肌肉功能。常用的神經肌肉麻醉劑的反轉試劑是乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChE)，如依酚氯銨、新斯的明、溴吡斯的明，不適合去極化神經肌肉麻醉劑如琥珀酰膽堿的反轉。AKZONOBELN.V.曾報道化學螯合劑(神經肌肉麻醉劑與反轉試劑形成的配合物)用作反轉試劑，對非去極化神經肌肉麻醉劑和反轉去極化神經肌肉麻醉劑都有效。常規的針對深度麻醉的治療方法是通過高劑量的乙酰膽堿酯酶抑制劑，此類反轉劑會誘發一種“高膽堿能危機”，并會導致與增加蕈毒堿受體和尼古丁受體的刺激有關的廣泛范圍的不良反應，而不提高乙酰膽堿的水平的化學螯合劑就不會有此種副反應產生。所以，相比常規乙酰膽堿酯酶抑制劑型的反轉劑而言，化學螯合劑產生更少的副作用，可以安全的用于反轉“深度麻醉”。

舒更葡糖鈉是一種經修飾的γ-環糊精，是一組寡糖，有著親脂核心和親水外端的圓柱體膠囊。它可以進入細胞外液和血漿中，通過舒更葡糖鈉內環的親脂性快速包裹游離的羅庫溴銨、維庫溴銨等神經肌肉麻醉劑，形成比較穩定的配合物；舒更葡糖鈉外環的高度親水性使此配合物以原形從尿液中排出，從而使細胞外液和血漿中羅庫溴銨、維庫溴銨等神經肌肉麻醉劑的濃度降低，由此形成的濃度梯度有助于殘留的羅庫溴銨、維庫溴銨等神經肌肉麻醉劑從神經肌肉接頭返回到細胞外液和血漿中，可以快速、有效、安全拮抗不同深度的神經肌肉阻滯作用。

關于舒更葡糖鈉的合成技術主要是AkzoNobel公司的專利(WO-0140316)的技術，其合成路線如下：

該路線以γ-環糊精為原料，在N,N-二甲基甲酰胺溶劑中，先與三苯基膦、碘、N,N-二甲基甲酰胺發生Vilsmeier-Hack反應；再和硫醇發生取代反應，最后與NaH成鹽，生成舒更葡糖鈉。但是該路線反應中產生三苯基膦氧化物，后處理純化非常困難，需要在氮氣氛下，用N,N-二甲基甲酰胺反復洗滌，產率非常低，不適合工業化的大規模生產，需要對該工藝進行優化改良。

為了尋找到一條高純度、高收率、環保、副產物容易除去、反應條件溫和的合成舒更葡糖鈉的方法，經過深入研究，發明了適用于工業化舒更葡糖鈉及其中間體的生產方法。

發明內容

本發明旨在提供一種操作簡單、條件溫和、產品收率高、純度高、無水污染、環保的適用于工業化的舒更葡糖鈉及其中間體的生產方法。

本發明提供一種式(II)的舒更葡糖鈉中間體的制備方法，所述方法包括式(I)化合物與氯化試劑進行氯代反應：

其中，氯化試劑選自二氯亞砜或草酰氯，優選草酰氯；

本發明優選方案，一種式(II)所示的化合物的制備方法，所述方法包括：

(A)惰性氣體氛下，將氯化試劑在-10～20℃溫度下滴加到N,N-二甲基甲酰胺中，優選在氮氣氛下，將草酰氯在0～10℃下滴加到干燥的N,N-二甲基甲酰胺中；進一步優選0～5℃下滴加；

(B)將式(I)化合物與N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液滴加至步驟(A)反應體系中，升溫至反應溫度為50～100℃下反應；優選50～80℃攪拌反應；更優選60～70℃攪拌反應，反應溫度進一步優選65～70℃；

(C)將步驟(B)反應體系冷卻，加入到冰水中，用堿調節體系溶液至堿性，析出固體，過濾得到式(II)化合物；優選pH值至8～10，進一步優選pH值8～9。

本發明優選方案，一種式(II)所示的化合物的制備方法，所述氯化試劑選自草酰氯。

本發明優選方案，一種式(II)所示的化合物的制備方法，步驟(B)反應溫度優選為60～70℃；進一步優選，反應溫度65～70℃。

本發明優選方案，一種式(II)所示的化合物的制備方法，步驟(C)中堿選自無機堿和有機堿，優選無機堿，進一步優選碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。