[發明專利]利伐沙班的制備方法

有效

• 申請號: 201510240612.2
• 申請日: 2015-05-12
• 公開（公告）號: CN104788444B
• 公開（公告）日: 2018-11-06
• 發明（設計）人: 張勝
• 申請（專利權）人: 浙江天順生物科技有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 衢州維創維邦專利代理事務所(普通合伙) 33282
• 代理人: 高永志

本發明提供了一種利伐沙班的制備方法，采用4?(4?氨基苯基)?3?嗎啉酮和5?氯?N?(2?環氧乙烷基甲基)?2?噻吩甲酰胺反應得到5?氯噻吩?2?{(R)?2?羥基?3?【4?(3?氧代?4?嗎啉基)苯基氨基】?丙基}酰胺，然后加入N，N′?羰基二咪唑，4?二甲氨基吡啶，開始攪拌，加熱反應得到?5?氯?N?(((5S)?2?氧代?3?(4?(3?氧代嗎啉?4?基)苯基)?1，3?惡唑啉?5?基)甲基)噻吩?2?甲酰胺。本發明的工藝路線經過條件優化后，反應溫和，收率高。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及一種利伐沙班的制備方法。

背景技術

利伐沙班是一種新型的可直接口服的抗凝劑。它直接抑制活化凝血因子Xa，抗凝效果確切，不需要持續的監測，安全性較高。2008年9月15日和10月1日，利伐沙班分別在加拿大和歐盟獲得上市批準，商品名為Xarelto。2011年7月1日，拜耳和強生公司共同宣布抗凝血藥物利伐沙班(英文通用名：Rivaroxaban，中文商品名：拜瑞妥，英文商名：Xarelto)已獲FDA批準，用于預防深靜脈血栓形成(DVT)。2011年11月4日，利伐沙班被美國FDA批準用于預防非瓣膜性房顫患者發生卒中或全身性栓塞。

利伐沙班作為一種口服藥物，使用方便，對其制備工藝的研究具有重要意義。目前合成利伐沙班的合成路線存在收率不高或者反應條件劇烈等問題。

發明內容

本發明的目的是提供一種工藝路線簡單，經過條件優化后，反應溫和，收率高的利伐沙班的制備方法，以克服現有技術的不足。

為實現上述目的，本發明采取下述技術方案來實現：

一種利伐沙班的制備方法，采用4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮和5-氯-N-(2-環氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺反應得到5-氯噻吩-2-{(R)-2-羥基-3-【4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基氨基】-丙基}酰胺，然后加入N，N′-羰基二咪唑，4-二甲氨基吡啶，開始攪拌，加熱反應得到-5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基)-1，3-惡唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，

其中4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的制備包括以下步驟：

步驟a，在反應容器內加入溶劑，然后先向容器內加入苯胺，再加入環氧乙烷，在冰浴下攪拌反應，生成苯氨基乙醇；

步驟b，將苯氨基乙醇和叔丁醇鉀加入反應容器內，然后加入無水四氫呋喃為溶劑，油浴下充分攪拌溶解，然后加入氯乙酸乙酯，繼續反應得到4-苯基-3-嗎啉酮；

步驟c，將4-苯基-3-嗎啉酮加入反應容器內，加入濃硫酸，攪拌溶解，然后在冰浴下緩慢加入濃硝酸，濃硫酸和濃硝酸的體積比為25-30∶1，繼續攪拌反應2h，得到4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮；

步驟d，將得到的4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮加入反應容器內，再加入鈀碳，然后加入溶劑無水乙醇，用氫氣置換容器內的空氣三次后，油浴加熱，攪拌反應3h，得到利伐沙班中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮。

進一步，其中5-氯-N-(2-環氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制備方法包括以下步驟：

步驟e，5-氯噻吩-2-甲酰氯的合成，將5-氯噻吩-2-甲酸和甲苯加入反應容器內，攪拌后，慢慢升溫至80～85℃，然后慢慢滴加二氯亞砜，滴加完畢后，繼續升溫至95～105℃；將反應液降溫至50～60℃，同溫減壓蒸餾蒸出溶劑，加入甲苯后得到5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液；

步驟f，5-氯噻吩-2-甲酰胺的合成，在5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液中加入異丙烷，然后在冰浴條件下滴加氨水，得到5-氯噻吩-2-甲酰胺；