[發(fā)明專利]利伐沙班的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510240612.2
• 申請日: 2015-05-12
• 公開（公告）號: CN104788444B
• 公開（公告）日: 2018-11-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張勝
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江天順生物科技有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 衢州維創(chuàng)維邦專利代理事務(wù)所(普通合伙) 33282
• 代理人: 高永志

1.一種利伐沙班的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：

步驟a，苯氨基乙醇的制備

向圓底燒瓶內(nèi)加入15mL丙酮，然后加入20mL苯胺，慢慢攪拌后充分溶解，再加入10mL環(huán)氧乙烷，在冰浴下攪拌反應(yīng)，生成苯氨基乙醇；反應(yīng)15h后加入少量乙酸乙酯進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相，加入無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，柱狀層析分離后，得到苯氨基乙醇；

步驟b，4-苯基-3-嗎啉酮的制備

將1g苯氨基乙醇和0.834g叔丁醇鉀加入三口燒瓶內(nèi)，然后加入10mL無水四氫呋喃為溶劑，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，油浴充分?jǐn)嚢枞芙猓驮囟葹?8°C，然后加入1mL氯乙酸乙酯，繼續(xù)反應(yīng)16h得到4-苯基-3-嗎啉酮；

反應(yīng)結(jié)束后首先用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶劑四氫呋喃旋出，然后加入少量乙酸乙酯進(jìn)行萃取分離，合并有機(jī)相后加入無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，柱狀層析分離后，加入石油醚重結(jié)晶得到4-苯基-3-嗎啉酮；

步驟c，4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮的制備

將0.177g4-苯基-3-嗎啉酮加入圓底燒瓶內(nèi)，加入98％的濃硫酸2.8mL，攪拌溶解，然后在冰浴下緩慢加入65％的濃硝酸0.1mL ，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h，得到4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮，反應(yīng)后，向反應(yīng)容器內(nèi)加入15mL水，并滴加少量氨水調(diào)節(jié)pH值至中性，生成大量沉淀，抽濾后洗滌，干燥后采用丙酮重結(jié)晶得到4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮；

步驟d，4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的制備

將1.57g4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮加入壓力釜中，再加入0.37g鈀碳，然后加入20mL無水乙醇，用氫氣置換容器內(nèi)的空氣三次后，在氫氣條件下油浴加熱，期中氫氣壓強(qiáng)為0.4MPa，油浴溫度為60 ℃，攪拌反應(yīng)3h，得到目標(biāo)產(chǎn)物利伐沙班中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮；

反應(yīng)結(jié)束后，抽濾除去鈀碳，然后將濾液減壓濃縮，利用乙醇重結(jié)晶得到4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮；

步驟e，5-氯噻吩-2-甲酰氯的合成

將7g5-氯噻吩-2-甲酸和1.8mL甲苯加入到500mL的四口燒瓶中，所述四口燒瓶帶回流冷凝設(shè)備以及尾氣吸收裝置，攪拌后慢慢升溫至80～85 ℃，在此溫度下慢慢滴加二氯亞砜614.6g，1小時(shí)左右滴加完畢，然后繼續(xù)將反應(yīng)液升溫至95～105 ℃，保溫反應(yīng)2小時(shí)；

將反應(yīng)液降溫至50～60 ℃，同溫減壓蒸餾蒸出1mL的溶劑，后再加入1mL甲苯，降溫至常溫備用；

步驟f，5-氯噻吩-2-甲酰胺的合成

在5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液中加入1mL異丙烷，然后在冰浴條件下滴加0.5mL氨水，緩慢滴加，不斷攪拌，滴完后撤去冰浴，常溫下攪拌2h，得到5-氯噻吩-2-甲酰胺；

反應(yīng)完成后，先加入碳酸鉀溶液，然后用乙酸乙酯萃取，加入石油醚重結(jié)晶；

步驟g， 5-氯-N-(2-環(huán)氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制備

向反應(yīng)容器內(nèi)加入0.2g5-氯噻吩-2-甲酰胺和0.2g碳酸鉀，加入1mL無水二甲基甲酰胺，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，再加入0.15mL環(huán)氧氯丙烷，加熱溫度為80-90 ℃，攪拌5h后，反應(yīng)結(jié)束后加入乙酸乙酯和水，萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后旋蒸得到目標(biāo)產(chǎn)物；

步驟h，5-氯噻吩-2-{(R)-2-羥基-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基氨基]-丙基}酰胺的制備

4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮稱取1g，加入5-氯-N-(2-環(huán)氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺1.36g，裝入反應(yīng)容器內(nèi)，然后加入200g干燥的高氯酸鎂，再加入10L丙酮，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，50℃反應(yīng)18h得到5-氯噻吩-2-{(R)-2-羥基-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基氨基]-丙基}酰胺，通過柱狀層析分離，得到淡黃色固體；

5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基)-1，3-惡唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的制備

稱取0.87g5-氯噻吩-2-{(R)-2-羥基-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基氨基]-丙基}酰胺，然后加入0.7gN，N′-羰基二咪唑和0.1g4-二甲氨基吡啶，加入15mL丙酮，開始攪拌，100℃加熱回流反應(yīng)6h，得到5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基)-1，3-惡唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，反應(yīng)后加入水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相，加入無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，干燥后進(jìn)行旋蒸，得到利伐沙班。