[發明專利]一種具抗腫瘤活性的苯基吡唑羧酸類化合物及其合成方法

有效

• 申請號: 201510220516.1
• 申請日: 2015-05-04
• 公開（公告）號: CN104829536B
• 公開（公告）日: 2017-12-29
• 發明（設計）人: 梁承遠;宋慧慧;丁順軍;雷霄云
• 申請（專利權）人: 陜西科技大學
• 主分類號: C07D231/38
• 分類號: C07D231/38;A61K31/415;A61P35/00
• 代理公司: 西安西達專利代理有限責任公司61202
• 代理人: 謝鋼

技術領域

本發明涉及一種具有抗腫瘤活性的苯基吡唑羧酸類化合物及其合成方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

腫瘤已嚴重威脅到人類的健康，尋找有效安全、毒副作用小的抗腫瘤藥物一直是腫瘤藥物研發工作者孜孜以求的目標。隨著藥物化學的發展，以吡唑羧酸為結構母核的化合物在腫瘤治療中的作用引起廣泛關注。吡唑環是很多天然化合物和合成藥物中的核心結構單元，作為雜環化合物中的一個重要分支，吡唑類化合物因其具有高效、低毒，以及其環上取代基可以多方位的變換而在藥物領域中得到廣泛應用。將羧基引入吡唑的化學結構中，可以增強其生物活性，提高選擇性，具有重要的理論價值和實際應用價值。

近年來，研究合成一系列不同基團修飾的吡唑衍生物進以篩選具有高效生物活性的藥物成為研究熱點之一，特別是對于有抗腫瘤活性的吡唑衍生物，藥物化學家和生物學家進行了大量的研究，合成篩選出各種不同基因修飾的有抗腫瘤活性的吡唑衍生物，為進一步開發有效、低毒的抗腫瘤藥物打下了堅實基礎。

發明內容

本發明的目的之一在于提供一種具有抗腫瘤活性的苯基吡唑羧酸類化合物；

本發明的另一目的在于提供一種以苯基異氰酸酯類化合物、苯甲酰乙酸乙酯或其類似物、水合肼為原料合成具有抗腫瘤活性的苯基吡唑羧酸類化合物的合成方法。

本發明的實現過程如下：

結構通式（I）所示的化合物，

（I）

其中，R₁獨立地選自氫、甲基、硝基、鹵素。

優選的化合物為、或。

結構通式（I）所示的化合物的合成方法，

以苯基異氰酸酯類化合物、苯甲酰乙酸乙酯、水合肼為原料，甲苯作為反應溶劑。

具體地說，結構通式（I）所示的化合物的合成方法為：

（1）向反應器中加入摩爾比為1:1～1:2的苯基異氰酸酯類化合物和苯甲酰乙酸乙酯，加入甲苯加熱回流至反應完全；

（2）按苯基異氰酸酯與水合肼摩爾比為1:1～1:2.5加入水合肼，回流反應；

（3）將上述反應體系的固液混合物減壓濃縮后，加水稀釋，用稀鹽酸酸化，調pH值至中性，冷卻至室溫后過濾，濾餅用溫水洗滌，得到苯基吡唑羧酸粗品；

（4）苯基吡唑羧酸粗品用乙醇重結晶得目標產物。

上述苯基異氰酸酯：苯甲酰乙酸乙酯：水合肼的摩爾比為1:1:1～1:1.5:2。

上述步驟（1）中的苯甲酰乙酸乙酯用苯甲酰乙酸甲酯或苯甲酰乙酸異丙酯替換進行反應。

上述步驟（1）的反應溫度為90～120℃。

本發明的優點在于：生產過程較為環保，生產成本低，操作安全性高，反應條件溫和，可實現反應原料的充分利用，適用于工業化生產，解決了現有技術產率低的不足，同時將羧基引入到吡唑的化學結構中，對探究該類化合物的生物活性與總結構效關系具有重要的理論價值和應用價值。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明作進一步闡述。這些實施例僅是出于解釋說明的目的，而不限制本發明的范圍和實質。

本發明部分優選實施方案中的化合物結構式如下所示：

實施例1 5-苯基-3-(對-甲苯基氨基)-1H-吡唑-4-羧酸（1）的制備

在反應器中加入1.33g(10mmol) 4-甲基苯異氰酸酯和2.30g(12mmol)苯甲酰乙酸乙酯，加50ml甲苯作反應溶劑，置于磁力攪拌器上用電熱套加熱到110℃攪拌，回流反應2小時。然后在該反應體系中加入0.75g(15mmol)水合肼繼續回流反應3小時。反應結束后，將上述反應體系的固液混合物減壓濃縮后，加水稀釋，用稀鹽酸酸化，調pH值至中性，冷卻至室溫，然后過濾，濾餅用溫水洗滌，得到5-苯基-3-(對-甲苯基氨基)-1H-吡唑-4-羧酸粗品。將該粗品加入到反應器中，加入25ml乙醇進行重結晶，過濾，干燥得到得淡黃色結晶性粉末（2.14克），總收率73.1%。

產物為淡黃色結晶粉末，M.P.187.5℃。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.64(1H,s),11.0

(1H,s),7.8-7.2(9H,m),4.0(1H,s),2.36(3H,s);¹³C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):169.6,153.8,