[發明專利]含吲哚骨架的二氫吡唑氧肟酸甾體皂苷苷元衍生物、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201510218935.1
• 申請日: 2015-04-30
• 公開（公告）號: CN104829684A
• 公開（公告）日: 2015-08-12
• 發明（設計）人: 楊永安;朱海亮;嚴曉強;俞海榮;鐘飛
• 申請（專利權）人: 江蘇耐雀生物工程技術有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;C07J75/00;A61K31/58;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 許丹丹

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，尤其是一種含吲哚骨架的二氫吡唑氧肟酸甾體皂苷苷元衍生物、其制備方法及應用。

背景技術

C₂₁甾體皂苷，是從中藥通關藤中經過提取分離純化得到的甾體皂苷類成分，其苷元是由21個C原子構成的獨特甾體皂苷結構，因此稱其為C₂₁甾體皂苷。具有C₂₁甾體皂苷母核的化合物具有免疫調節、平喘等藥理活性，在臨床上已經作為藥物的指標性活性成分在臨床上已經得到了較廣泛的應用。

經申請人深入研究發現，具有C₂₁甾體皂苷母核的化合物可能具有良好的抗腫瘤的活性。當前對此類C₂₁甾體皂苷的研究內容主要有：根據其理化性質對其進行分離純化和分析檢測研究、針對其母核進行結構修飾研究、針對其結構特征進行藥理活性研究等等。

但是，現有的產物還存在生物活性和選擇性較低、毒性較高等缺點。

發明內容

發明目的：一個目的是提供一種含吲哚骨架的二氫吡唑氧肟酸甾體皂苷苷元衍生物，以解決現有技術存在的上述問題。進一步的目的是提供一種制備所述含吲哚骨架的二氫吡唑氧肟酸甾體皂苷苷元衍生物的方法。更進一步的目的是提供一種上述含吲哚骨架的二氫吡唑氧肟酸甾體皂苷苷元衍生物在制備抗癌藥物中的應用。

技術方案：一種含吲哚骨架的二氫吡唑氧肟酸甾體皂苷苷元衍生物，結構如式VIII所示，

其中，R₁選自H、CH₃；R₂選自H、CH₃；R₃選自H、F；R₄選自H、CH₃。

一種制備含吲哚骨架的二氫吡唑氧肟酸甾體皂苷苷元衍生物的方法，所述含吲哚骨架的二氫吡唑氧肟酸甾體皂苷苷元衍生物的結構如式VIII所示，

其中，R₁選自H、CH₃；R₂選自H、CH₃；R₃選自H、F；R₄選自H、CH₃；

所述方法包括如下步驟：

步驟1：依次向反應容器中加入結構如式I所示的化合物、鹽酸水溶液和無水乙醇，充分反應后，提取結構如式II所示的產物；

步驟2：在冰水浴作用下，依次向反應容器中加入重氮甲烷乙醚混合液、三氟化硼-乙醚絡合物，及結構如式II所示的化合物，制取結構如式III所示的化合物；

步驟3：在室溫攪拌下，依次向反應容器中加入結構如式III所示的化合物、KOH水溶液、結構如式IV所示的化合物，以及乙醇，充分反應后提取結構如式V所示的化合物；

步驟4：依次將結構如式V所示的化合物、無水乙醇、對肼基苯甲酸甲酯，及冰醋酸加入到反應容器中，待反應完成后，提取結構如式VI所示的化合物；

步驟5：將結構如式VI所示的化合物加入到活化羥胺溶液中，充分反應，過濾并提純結構如式VII所示的化合物；

步驟6：在-20±5℃攪拌下，依次向反應容器中加入結構如式VII所示的化合物和二氯甲烷，并滴加三溴化硼，充分反應，提取目標化合物；

在式IV～式VII中，R₁選自H、CH₃；R₂選自H、CH₃；R₃選自H、F；R₄選自H、CH₃。

優選的，所述步驟1進一步為：依次向反應容器中加入結構如式I所示的化合物、鹽酸水溶液和無水乙醇，攪拌2-3h，回流反應7-9h，TLC跟蹤反應，待反應結束后過濾，并將得到的固體產物依次用鹽酸水溶液、蒸餾水、乙醇和蒸餾水洗滌，并將產物溶于無水乙醇，重結晶提純。

進一步優選的，攪拌2.2、2.6、3.0h，回流反應7.5、8.0、8.9h。更優選的，將I10mmol溶于無水乙醇50ml.滴加1mol/L的鹽酸5ml。