[發(fā)明專利]可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510216660.8
• 申請日: 2015-01-25
• 公開（公告）號: CN104841011B
• 公開（公告）日: 2017-01-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 章飛;劉鐵龍;趙永飛;鄒薇薇;孔金海;趙成龍;王靜;高欣;楊誠;肖建如;魏杰;李鴻
• 申請（專利權(quán)）人: 寧波開發(fā)區(qū)中心醫(yī)院;上海長征醫(yī)院
• 主分類號: A61L27/18
• 分類號: A61L27/18;A61L27/02;A61L27/50
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)51222
• 代理人: 李高峽,張娟

本申請是申請日：2015年1月25日、申請?zhí)枺?01510034938.X、發(fā)明名稱：可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料及制備方法的專利申請的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用于骨組織缺損修復(fù)的可降解有機-無機復(fù)合型的骨修復(fù)材料的制備方法，具體講是一種乳酸-堿性氨基酸共聚物與硅酸鈣復(fù)合的骨修復(fù)材料的制備方法。

背景技術(shù)

在骨組織愈合過程中，可降解的生物材料在體液中水和酶的作用下，可形成組織進(jìn)(生長)—材料退(降解或者吸收)的理想組織再生狀態(tài)而受到廣泛關(guān)注。就可降解高分子材料而言，包括如聚乳酸、乳酸-乙酸共聚物、聚氨基酸、聚己內(nèi)酯、聚乙烯醇等人工合成的可降解高分子材料，和如殼聚糖、甲殼素、蛋白質(zhì)、膠原等天然的可降解高分子兩大類。這些高分子材料均可降解，且降解速度可以通過調(diào)節(jié)分子量、結(jié)晶形態(tài)等實現(xiàn)。然而作為骨修復(fù)材料用時，這些高分子材料多存在力學(xué)強度差、降解性能不佳、存在免疫排斥反應(yīng)等缺點。而且單一組成的高分子材料修復(fù)骨組織時不能提供促進(jìn)成骨的鈣離子和磷酸根離子，缺乏良好的成骨活性。

為此，可降解高分子材料與具有生物活性的鈣磷鹽復(fù)合而成的可降解復(fù)合材料，是目前骨修復(fù)材料的熱點領(lǐng)域。如聚乳酸-磷酸鈣、聚乳酸-羥基磷灰石復(fù)合材料、聚氨基酸-硫酸鈣、聚氨基酸-磷酸鈣、聚氨基酸-羥基磷灰石、聚氨基酸-硅酸鈣，以及膠原-羥基磷灰石復(fù)合材料等，其中僅膠原-羥基磷灰石復(fù)合材料目前已用于臨床。在這類材料中，膠原可能產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)，且其復(fù)合材料的力學(xué)性能不佳；聚乳酸-鈣鹽復(fù)合材料在降解過程中產(chǎn)生酸性的乳酸，容易引起無菌性炎癥；聚氨基酸-鈣鹽復(fù)合材料中聚氨基酸的溶解性能和可加工性能尚不夠理想。

在可降解復(fù)合骨修復(fù)材料中的高分子相中，乳酸是可以通過發(fā)酵的方式獲得的，其來源不受限制，且人工合成時其成分、純度均可控。乳酸共聚后形成的聚乳酸是一種具有良好降解性能的高分子材料，其產(chǎn)品中的防黏連膜、可吸收釘和板等已經(jīng)在臨床大量使用。但隨著臨床應(yīng)用的數(shù)量增加和時間延長，聚乳酸的缺點也開始顯現(xiàn)，如L-乳酸共聚物的降解速度過快，且在植入體內(nèi)后其降解產(chǎn)物乳酸容易引起局部的炎性反應(yīng)，使應(yīng)用受到極大的限制。因而，研究更為理想的可降解復(fù)合材料成為一個重要的課題。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述情況，本發(fā)明提供了一種新形式的可降解復(fù)合骨修復(fù)材料的制備方法，具體講是一種可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料的制備方法。

本發(fā)明可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料的制備方法，其中，所述可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料由可降解的乳酸-堿性氨基酸共聚物與硅酸鈣復(fù)合組成，其中硅酸鈣為所述骨修復(fù)材料總質(zhì)量的25～40％，乳酸-堿性氨基酸共聚物由L-乳酸與至少一種α-堿性氨基酸聚合而成，其中堿性氨基酸為共聚物總摩爾量的5～30％；

所述方法可以按下述方式進(jìn)行：

1'：將前述的L-乳酸和堿性氨基酸及催化量的氯化亞錫催化劑，在120±5℃和0.1Mpa壓力條件下脫水2小時。通常情況下，所述催化量的催化劑可選擇為反應(yīng)物總質(zhì)量的0.1-0.9％，更優(yōu)選的反應(yīng)物總質(zhì)量的0.3-0.6％。用量過多則易可能會使反應(yīng)過于劇烈而致產(chǎn)物容易斷鏈，過少則易使反應(yīng)的活性不足；

2'：140±5℃和0.01Mpa壓力下反應(yīng)3小時后，在5000Pa壓力下繼續(xù)反應(yīng)7～12小時，完成預(yù)聚合反應(yīng)。由于反應(yīng)初期形成的低聚物分子量很低，保持在相對較高的壓力下反應(yīng)，可以有效避免這些低分子產(chǎn)物可能隨減壓被排出反應(yīng)體系，待反應(yīng)一段時間后，隨低聚物的分子量的提高，可以進(jìn)一步逐漸降低反應(yīng)體系的壓力，以獲得較高分子量的產(chǎn)物；

3'：使低聚物進(jìn)一步在180℃-200℃和70pa條件下反應(yīng)6-8小時，完成聚合反應(yīng)。保持在較高真空度條件下完成聚合反應(yīng)，可有利于排出反應(yīng)產(chǎn)生的水等小分子物質(zhì)，獲得分子量足夠高的共聚物；

4'：將前述的硅酸鈣與反應(yīng)物混合，在180℃-200℃和70pa壓力條件下繼續(xù)反應(yīng)2小時后，冷卻至室溫，得到所述復(fù)合材料目標(biāo)產(chǎn)物。

所述可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料中，堿性氨基酸為賴氨酸、組氨酸、精氨酸中的至少一種。

所述可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料中，賴氨酸為共聚物總摩爾量的5～30％，組氨酸為共聚物總摩爾量的5～20％，精氨酸為共聚物總摩爾量的5～10％。

所述可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料中，所述的堿性氨基酸為共聚物總摩爾量的15～30％。

所述可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料中，硅酸鈣為所述骨修復(fù)材料總質(zhì)量的25～40％。