[發(fā)明專(zhuān)利]瑞戈非尼鹽及其晶型、制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510216031.5
• 申請(qǐng)日: 2014-04-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104829523B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-10-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王元;何訓(xùn)貴;周巖鋒;梁晨冰
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 藥源藥物化學(xué)（上海）有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D213/81
• 分類(lèi)號(hào): C07D213/81
• 代理公司: 北京金信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11225
• 代理人: 劉鋒,鄭丹

本申請(qǐng)為一份分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)的發(fā)明名稱(chēng)為“瑞戈非尼鹽及其晶型、制備方法”，申請(qǐng)日為2014年4月30日，申請(qǐng)?zhí)枮?01410181182.7。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及通常被稱(chēng)為瑞戈非尼(Regorafenib)，即N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-2-氟-(4-(2-(N-甲基氨甲?；?-4-吡啶氧基)苯基)脲的藥學(xué)上可接受的鹽，晶型及其制備方法。

背景技術(shù)

瑞戈非尼(Regorafenib)的中文名為：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-2-氟-(4-(2-(N-甲基氨

甲?；?-4-吡啶氧基)苯基)脲，英文名為：

1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(2-fluoro-4-(2-(methylcarbamoyl)pyridin-4-yloxy)phenyl)urea。商品名：Stivarga。結(jié)構(gòu)式如下：

瑞戈非尼(Regorafenib)是一種新型的多激酶抑制劑，能夠阻斷促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的多種酶，由Bayer(拜耳)公司發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)。2012年9月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。2013年2月其新適應(yīng)癥(晚期胃腸道間質(zhì)瘤)通過(guò)FDA優(yōu)先審評(píng)程序獲批。該藥物因用于治療罕有疾病而同時(shí)獲得孤兒藥資格。

瑞戈非尼(Regorafenib)的晶型報(bào)道較少，專(zhuān)利WO2005009961第一次公開(kāi)了瑞戈非尼及其鹽的制備方法。專(zhuān)利WO2008043446中指出在化合物專(zhuān)利WO2005009961中所得的瑞戈非尼(Regorafenib)的晶型為FormⅠ，同時(shí)也第一次公開(kāi)了瑞戈非尼(Regorafenib)水合物(化合物Ⅳ)及其制備方法。同時(shí)也公開(kāi)了含有瑞戈非尼(Regorafenib)水合物的藥物組合物及其控制病癥的用途。但是在專(zhuān)利WO2008043446中公開(kāi)的瑞戈非尼(Regorafenib)水合物的制備需要由瑞戈非尼(Regorafenib)游離堿的特定晶型(FormⅠ)在含水溶劑(丙酮、乙腈等)中通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間(1-2周)的攪拌轉(zhuǎn)化而成，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，重復(fù)性差，不利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。雖然專(zhuān)利WO2011128261中公開(kāi)了瑞戈非尼一水合物的一種工業(yè)化制備方法，但是瑞戈非尼一水合物穩(wěn)定性較差，在有機(jī)溶劑中極易失去結(jié)晶水變成溶解性更差的瑞戈非尼游離堿，而且

瑞戈非尼一水合物的吸濕性較大，限制了其在制劑上應(yīng)用。

索拉非尼(Sorafenib)與瑞戈非尼(Regorafenib)屬同一類(lèi)型的多激酶抑制劑，同為Bayer(拜耳)公司開(kāi)發(fā)。索拉非尼(Sorafenib)已于2005年12月在美國(guó)上市，2006年9月在中國(guó)上市。商品名為：Nexavar。索拉非尼(Sorafenib)的藥用物質(zhì)形式為索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽(Sorafenib Tosylate，化合物Ⅴ)。索拉非尼對(duì)甲苯磺酸鹽比索拉非尼本身具有更好的溶解

性和更高的穩(wěn)定性，更適合用于制劑。

瑞戈非尼與索拉非尼結(jié)構(gòu)非常相近(結(jié)構(gòu)中僅差一個(gè)F原子)，又屬同一類(lèi)型的多激酶抑制劑。而且，瑞戈非尼一水合物的溶解性差，限制了其在制劑上的應(yīng)用。因此，尋找和開(kāi)發(fā)一種瑞戈非尼(Regorafenib)藥學(xué)上可接受的其它鹽，以及研究并尋找一種穩(wěn)定性高、溶解性好、引濕性低的藥用鹽的穩(wěn)定晶型十分必要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于，研究出一種穩(wěn)定性好、溶解性好的瑞戈非尼藥用鹽及其晶型。

本發(fā)明的技術(shù)問(wèn)題通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

瑞戈非尼依西酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：

瑞戈非尼乙基磺酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如式(II)所示：

本發(fā)明提供了所述瑞戈非尼依西酸鹽的無(wú)定型晶型，晶型A和晶型B，瑞戈非尼乙基磺酸鹽的晶型α，晶型β，以及瑞戈非尼對(duì)甲苯磺酸鹽晶型N-1，及它們的制備方法。

一種瑞戈非尼依西酸鹽的無(wú)定型晶型，其X射線粉末衍射圖譜如圖1。

所述瑞戈非尼依西酸鹽的無(wú)定型晶型，具有基本上如圖7所示差示掃描量熱儀(DSC)圖譜。

DSC圖譜顯示：所述瑞戈非尼依西酸鹽無(wú)定型晶型在150℃左右有明顯的放熱峰，在199～205℃熔化吸熱峰，最大吸熱熔融溫度為203℃左右。

所述瑞戈非尼依西酸鹽的無(wú)定型晶型，具有基本上如圖13所示紅外(IR)圖譜。