[發明專利]多重響應性羥丙基纖維素接枝共聚物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201510174042.1
• 申請日: 2015-04-13
• 公開（公告）號: CN104804142B
• 公開（公告）日: 2018-01-16
• 發明（設計）人: 車寧;劉瑞剛;康宏亮;黃勇
• 申請（專利權）人: 中國科學院化學研究所
• 主分類號: C08F251/02
• 分類號: C08F251/02;C08F220/34;A61K47/34;A61K9/107;A61P35/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司11245
• 代理人: 關暢,趙靜

技術領域

本發明屬于聚合物領域，具體涉及一種多重響應性羥丙基纖維素接枝共聚物及其制備方法與應用。

背景技術

羥丙基纖維素(HPC)是一種半合成型高分子聚合物，它是天然纖維素經過堿化和環氧丙烷反應改性而成的水溶性的非離子型纖維素醚類衍生物。HPC具有熱塑性、膠結能力、乳化能力、發泡能力以及懸浮能力、增稠能力，其濃溶液可以形成液晶，具有良好的成膜性，故而廣泛用于醫藥、食品、化妝品等行業。特別是在生物醫藥領域，由于HPC優異的生物相容性，可以用作藥物的包衣材料、緩釋材料、成膜材料、粘結劑、穩定劑、增稠劑、懸浮劑、凝膠劑以及片劑崩解劑等(劉瑞剛，馬林等.CN101921368A.2010.12.22)。此外，羥丙基纖維素還是一種環境響應性的高分子，具有接近人體溫度的LCST(最低臨界溶解溫度)，其溶解性可以在42℃時發生轉變。

聚(甲基丙烯酸N，N-二異丙基氨基乙酯)PDPAEMA是一種pH響應性(pKa＝6.3)的弱堿聚合物,其分子結構單元中同時存在親水性的叔胺基、羰基和疏水性的乙基、異丙基等烷基基團，兩類基團在空間結構上互相匹配。在不同pH條件下，PDPAEMA的胺基質子化的程度不同，導致PDPAEMA親水/親油平衡及相轉變溫度隨pH而改變，并且這種變化是可逆的。當溶液的pH>pKa時，PDPAEMA在水溶液中由相對舒展的無規線團狀態轉變為非水溶性顆粒，出現相分離，使溶液產生混濁現象；而當溶液的pH<pKa時，PDPAEMA又可以重新溶解在水溶液中變為無規線團構象。PDPAEMA良好的生物相容性和與人體腫瘤組織及細胞器內pH(5.5～6.5)非常接近的相轉變pH，使其在藥物輸送、可控釋放、智能表面、生物傳感器等領域有廣泛的應用(Biomacromolecules 2013,14,2713-2723；Chem.Commun.,2010,46,4136–4138；Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,6109–6114)。

發明內容

本發明的目的在于提供一種多重響應性羥丙基纖維素接枝共聚物及其制備方法。

本發明所提供的羥丙基纖維素接枝接枝共聚物，即羥丙基纖維素接枝聚(甲基丙烯酸N,N-二異丙基氨基乙酯)共聚物(HPC-g-PDPAEMA)的結構通式如式I所示：

所述式I中，R₁選自H或式II所示基團，R₂選自H或式II所示基團，且R₁和R₂中至少有一個選自式II所示基團；n＝200-300；m＝5-66，優選為為20-55。

所述式II中，x＝2-4。

所述式I中，“＊”代表高分子鏈末端的端基，一般為羥基或氫。

本發明所提供的羥丙基纖維素接枝共聚物的制備方法，包括如下步驟：

1)制備羥丙基纖維素大分子引發劑HPC-Br：將羥丙基纖維素和溴異丁酰溴于有機溶劑中混合后進行反應，得到HPC-Br；

2)制備羥丙基纖維素接枝共聚物HPC-g-PDPAEMA：在催化劑存在下，將單體甲基丙烯酸N,N-二異丙基氨基乙酯(DPAEMA)、配體1,1,4,7,10,10-六甲基三亞乙基四胺(HMTETA)和步驟1)中所得HPC-Br于有機溶劑中混合進行ATRP活性聚合反應，得到HPC-g-PDPAEMA。

上述制備方法中，步驟1)中，所述有機溶劑具體可選自二氯甲烷、氯仿和四氫呋喃中的至少一種。

所述羥丙基纖維素和溴異丁酰溴的摩爾比為1：(0.016-0.32)。

所述反應的反應溫度為25-35℃，優選為30℃，反應時間為5-48h，優選為24h。

所述羥丙基纖維素的重均分子量為70000-110000，可為各種市售的羥丙基纖維素，如：購于美國Aldrich公司，Mn＝10000，Mw＝80000的羥丙基纖維素。

所述混合具體可按如下步驟進行：先將羥丙基纖維素溶解于有機溶劑中，并將其在-10℃—5℃下放置20-40min，具體可在0℃下放置30min，再將溴異丁酰溴加入其中混合即可。在所述溫度-10℃—5℃下放置一段時間有利于提高羥丙基纖維素和溴異丁酰溴的反應效率，降低副產物。

步驟1)中，還包括對所述反應后的體系依次進行減壓蒸餾干燥和重新溶解于二次蒸餾水中進行透析凍干的步驟。

所述減壓蒸餾溫度為15℃-35℃，優選為25℃。