[發明專利]一種鹽酸頭孢吡肟的制備方法

在審

• 申請號: 201510168192.1
• 申請日: 2015-04-11
• 公開（公告）號: CN104817573A
• 公開（公告）日: 2015-08-05
• 發明（設計）人: 張龍;崔慶雨
• 申請（專利權）人: 長春工業大學
• 主分類號: C07D501/46
• 分類號: C07D501/46;C07D501/04;C07D501/12
• 代理公司: 長春科宇專利代理有限責任公司 22001
• 代理人: 馬守忠

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，特別是涉及一種鹽酸頭孢吡肟的制備方法。

背景技術

鹽酸頭孢吡肟(cefepime?dihydrochloride),商品名為馬斯平(Maxipime)由布邁-施貴寶公司(Bristol-Myers?Squibb?Pharmaceutical?Ltd.)開發研制,?1993年在瑞典上市。作為第四代注射用頭孢菌素,頭孢吡肟對革蘭氏陽性菌、陰性菌和厭氧菌具有廣譜抗菌活性,與以往的第三代品種相比,增強了抗革蘭氏陽性菌的活性,特別對鏈球菌、肺炎鏈球菌的活性大大增強。目前在臨床上用于防治多種細菌感染性疾病。是一種廣泛應用的抗生素產品。

目前鹽酸頭孢吡肟的合成主要有以下幾種方法：

1）以7-苯乙酞氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸二苯甲基酯?(GCLH)為起始原料,四氯化碳做溶劑,經Nal碘代后和N-甲基四氫吡咯反應,脫保護,再和2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基）(z)-硫代乙酸苯并噻唑活性酯進行縮合,得到目標產品。收率為?23.3%。純度為93%。該路線反應條件溫和,但是存在的問題是，首先是生成的最終產品存在大量的異構體，需要經過層析純化步驟,過程的后處理較復雜。其次,選用了毒性較大的四氯化碳做溶劑,給后處理帶來不便。此外,GCLH的合成工藝難度較大,反應周期為36h，原料市場供應不足,價格一直居高不下,制約了本方法的工業應用。（參考文獻：Shimpei?A，Hajime?K，Yukio?N，et?al.?CepHalosporing?[P],?DE?3307550，1983.）

2）7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽(ACLH)為起始原料，經過苯甲醛在7-位進行氨基保護、NaI碘代、NMP置換、縮合等步驟得到目標產品。該反應路線使用乙酸乙酯代替四氯化碳作為反應溶劑的，但仍不可避免的產生了大量異構化產物，需要一個復雜的分離過程，不便于進行后處理，此外反應原料ACLH國內供應不足，價格昂貴，因此不適合工業化生產。產率28%。純度93%。（參考文獻：Tokyo?S?A，Narita?Y，Okumura?J，et?al.?Cephalosporin?intermediates[P]，US?4659812，1987.）。

發明內容

為了解決已有技術存在的問題，本發明提供一種鹽酸頭孢吡肟制備方法。其步驟和條件如下：

（1）原料為：7-氨基頭孢烷酸（簡稱為7-ACA），六甲基二硅胺烷（簡稱為HMDS），三甲碘硅烷（簡稱為TMSI），N-甲基吡咯烷（簡稱為NMP）；CH₃OH（甲醇）；原料成分的質量比為7-ACA：HMDS:催化劑：TMSI:NMP：CH₃OH=1:3:0.02:1.8:3：1；所述的催化劑為濃度95%的鹽酸；

（2）鹽酸頭孢吡肟粗品制備如下：按照原料成分的質量比，在干燥的氮氣保護下，向干燥的反應器中加入7-ACA，按CH₃OH質量g：無水的二氯甲烷體積mL為1:?50加入無水的二氯甲烷，攪拌，45℃加熱反應3?h，加入HMDS，向反應器中中逐滴滴加催化劑，加熱回流2—3?h,反應溶液變為無色澄清，氮氣保護下用冰水浴冷卻至5-10℃,30min內逐滴滴加滴入TMSI，于5-10℃下反應6h，然后降低溫度至0~5℃，氮氣保護下，30min內向該溶液中滴加N-甲基吡咯烷，反應溫度為5～10℃，反應30?min，冷卻到0～5℃，滴加甲醇，按7-ACA質量g：濃度為3?mol/L的鹽酸mL為1：2.5加入濃度為3?mol/L的鹽酸，攪拌30?min，加熱至室溫，攪拌反應1h，反應液呈粘稠狀，分層明顯后，靜置分層，過濾，用二氯甲烷洗滌濾餅，濾餅于45℃下真空干燥8h，得頭孢鹽酸鹽粗品；所述的頭孢鹽酸鹽粗品為7-三甲基硅氨基-3-甲基乙酸酯-3-頭孢烯-4-三甲基硅基乙酸；

收集濾液，加入活性炭脫色，室溫下攪拌1h，過濾，除去活性炭，將所得濾液裝入反應器中，攪拌下加入濾液的6倍體積的丙酮，室溫下攪拌30min，在5～10℃下靜置過夜，析出晶體，過濾，收集晶體，于40℃下真空干燥，得頭孢鹽酸鹽粗品，將其與上述得到的頭孢鹽酸鹽粗品合并入；