[發明專利]一種鹽酸頭孢吡肟的制備方法

在審

• 申請號: 201510168192.1
• 申請日: 2015-04-11
• 公開（公告）號: CN104817573A
• 公開（公告）日: 2015-08-05
• 發明（設計）人: 張龍;崔慶雨
• 申請（專利權）人: 長春工業大學
• 主分類號: C07D501/46
• 分類號: C07D501/46;C07D501/04;C07D501/12
• 代理公司: 長春科宇專利代理有限責任公司 22001
• 代理人: 馬守忠

1.一種鹽酸頭孢吡肟制備方法，其步驟和條件如下：（1）原料為：7-氨基頭孢烷酸（簡稱為7-ACA），六甲基二硅胺烷（簡稱為HMDS），三甲碘硅烷（簡稱為TMSI），N-甲基吡咯烷（簡稱為NMP）；CH₃OH（甲醇）；原料成分的質量比為7-ACA：HMDS:催化劑：TMSI:NMP：CH₃OH=1:3:0.02:1.8:3：1；所述的催化劑為濃度95%的鹽酸；

（2）鹽酸頭孢吡肟粗品制備如下：按照原料成分的質量比，在干燥的氮氣保護下，向干燥的反應器中加入7-ACA，按CH₃OH質量g：無水的二氯甲烷體積mL為1:?50加入無水的二氯甲烷，攪拌，45℃加熱反應3?h，加入HMDS，向反應器中中逐滴滴加催化劑，加熱回流2—3?h,反應溶液變為無色澄清，氮氣保護下用冰水浴冷卻至5-10℃,30min內逐滴滴加滴入TMSI，于5-10℃下反應6h，然后降低溫度至0~5℃，氮氣保護下，30min內向該溶液中滴加N-甲基吡咯烷，反應溫度為5～10℃，反應30?min，冷卻到0～5℃，滴加甲醇，按7-ACA質量g：濃度為3?mol/L的鹽酸mL為1：2.5加入濃度為3?mol/L的鹽酸，攪拌30?min，加熱至室溫，攪拌反應1h，反應液呈粘稠狀，分層明顯后，靜置分層，過濾，用二氯甲烷洗滌濾餅，濾餅于45℃下真空干燥8h，得頭孢鹽酸鹽粗品；所述的頭孢鹽酸鹽粗品為7-三甲基硅氨基-3-甲基乙酸酯-3-頭孢烯-4-三甲基硅基乙酸；

收集濾液，加入活性炭脫色，室溫下攪拌1h，過濾，除去活性炭，將所得濾液裝入反應器中，攪拌下加入濾液的6倍體積的丙酮，室溫下攪拌30min，在5～10℃下靜置過夜，析出晶體，過濾，收集晶體，于40℃下真空干燥，得頭孢鹽酸鹽粗品，將其與上述得到的頭孢鹽酸鹽粗品合并入；

（3）純化的鹽酸頭孢吡肟粗品的制備如下：向置于冰浴中的反應器中，按CH₃OH質量g：無水的二氯甲烷體積mL：去離子水體積mL為1:?50：1加入無水的二氯甲烷和去離子水，然后加入步驟（2）所制得的頭孢鹽酸鹽粗品，0~5℃下滴加三乙胺至pH?7.0~8.0，攪拌至全部溶解，按頭孢鹽酸鹽粗品：苯并噻唑硫醇活性酯的質量比為3.5:?5加入苯并噻唑硫醇活性酯，反應1.0?h，反應過程滴加三乙胺使pH?7.0~8.0，過濾，按CH₃OH質量g：去離子水體積mL為1:?50加入去離子水，分出水層并脫色；對脫水后的溶液抽濾，濾液用3?mol/L的鹽酸調至pH?1.0，用活性炭脫色，抽濾，剔除活性炭，所得濾液攪拌下滴加濾液的6倍體積量乙醇，析出淡黃色結晶狀粉末,得純化的鹽酸頭孢吡肟粗品；

（4）鹽酸頭孢吡肟粗品的制備如下：按純化的鹽酸頭孢吡肟粗品質量g：去離子水體積mL為3.1:?50，將純化的鹽酸頭孢吡肟粗品溶于去離子水中,用活性炭脫色,抽濾,分離活性炭，按純化的鹽酸頭孢吡肟粗品質量g：去離子水體積mL為3.1:?10，用去離子水洗活性炭并把該離子水并入濾液中，然后在該濾液中滴加濾液的體積的6倍的乙醇，冰浴冷卻下攪拌1.0?h，析晶，抽濾，用乙醇洗所得的固體物，干燥固體物，得鹽酸頭孢吡肟。