[發(fā)明專利]磷霉素制劑、制備該制劑的方法和包含該制劑的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑粉

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510154429.0
• 申請日: 2015-04-02
• 公開（公告）號: CN104971378A
• 公開（公告）日: 2015-10-14
• 發(fā)明（設計）人: S.福格特
• 申請（專利權）人: 赫羅伊斯醫(yī)療有限責任公司
• 主分類號: A61L24/06
• 分類號: A61L24/06;A61K31/665;A61K9/14;A61K47/26;A61P31/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 馬蔚鈞;石克虎

技術領域

本發(fā)明涉及磷霉素制劑、制備該制劑的方法和包含該制劑的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑粉。

背景技術

關節(jié)假體非常成功地廣泛用于多種關節(jié)病中以保持患者的移動能力。遺憾的是，一小部分患者在關節(jié)假體處和周圍骨組織及軟組織中罹患感染。為治療這些感染，非常普遍的做法是進行關節(jié)假體的一期或二期翻修（revision）。

包含一種抗菌素或者兩種或更多種抗菌素的翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑已證實對翻修關節(jié)假體的永久機械固定有利。所述抗菌素至少在手術剛結束后保護翻修關節(jié)假體及周圍骨組織和軟組織免于再度發(fā)生微生物定殖（renewed?microbial?colonisation）。除了醫(yī)生根據(jù)個體配制（individualised）的抗菌素混合物之外，工業(yè)化生產(chǎn)的翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑已證實是有利的。

因此，Heraeus?Medical?GmbH生產(chǎn)并分發(fā)（distribute）了翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑Copal??G+C和Copal??G+V。Copal??G+C包含慶大霉素和氯林肯霉素的組合。Copal??G+V包含慶大霉素和萬古霉素的組合。迄今為止，如果關節(jié)假體的感染是由耐甲氧西林的葡萄球菌(MRSA,?MRSE)引起，則慶大霉素和萬古霉素的組合特別適用。

然而，知道葡萄球菌和腸球菌的耐萬古霉素菌株也有很多年了。預計在不遠的將來這些耐萬古霉素細菌將越來越多地成為關節(jié)相關感染的誘因。因此，有必要開發(fā)包含至少一種對耐萬古霉素細菌具有活性的抗菌素的翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨接合劑。除此之外，日益難處理的革蘭氏陰性細菌也成為關節(jié)相關感染的顯著誘因。具體而言，其涉及所謂的ESBL菌株。

磷霉素是一種具有非常廣譜活性的抗菌素。抗菌素磷霉素((2R,3S)-3-甲基環(huán)氧乙烷磷酸(methyloxiranphosphonic?acid)，CAS?23155-02-4)于1969年被發(fā)現(xiàn)(D.?Hendlin等：Phosphonomycin?a?new?antibiotic?produced?by?strains?of?Streptomyces.?Science?96?(1969)?122-123.)。

磷霉素抑制細菌酶MurA?(UDP-N-乙酰葡糖胺-烯醇式丙酮酸-轉移酶)?(F.?M.?Kahan等：The?mechanism?of?action?of?fosfomycin?(phosphonomycin)。?Ann?N?Y?Acad?Sci?235?(1974)?364-386；?E.?D.?Brown等：MurA?(MurZ),?the?enzyme?that?catalyzes?the?first?committed?step?in?peptidoglycan?biosynthesis,?is?essential?in?Escherichia?coli.?J.?Bacteriol.?177?(14)?(1995)?4194–4197)。其催化胞壁質生物合成的第一步。在這一步中，基于磷酸烯醇丙酮酸鹽/酯(PEP)的烯醇丙酮酸結構部分（enolpyruvil?moiety）被轉移到UDP-N-乙酰葡糖胺3-位處的羥基基團上。這意味著在UDP-N-乙酰葡糖胺的3-位處產(chǎn)生了乳酸醚。磷霉素對這一步的中斷抑制了細菌細胞壁的合成。